基于磁共振图像影像组学对直肠癌新辅助放化疗疗效评估的研究进展

马颖，赵莲萍，黄刚*

结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，近年来在全世界的发病率和死亡率不断升高，在我国则以直肠癌多见，在男性和女性中的发病率分别居于第4位和第3位[1]。根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版TNM分期系统，T分期为T3-T4期或N分期为N1-N2期定义为局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer，LARC)[2]。在我国，大多数患者在就诊时即被诊断为局部进展期直肠癌[3]。目前中低位局部进展期直肠癌的首选治疗方式仍然是术前同步放化疗+手术+辅助化疗[4]，但不同的患者个体对新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)的治疗反应并不相同，LARC患者经nCRT和根治性手术后经病例检查证实为病理完全缓解(pathological complete response，pCR)的患者，与未达到pCR的患者相比，具有更高的总生存率和无病生存率，以及更低的局部复发率，因此识别哪些患者对nCRT具有良好的反应具有重要的临床意义。中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)在2019版结直肠癌诊疗指南中对原发肿瘤的诊断推荐盆腔高分辨率MRI，但常规MRI检查对nCRT疗效评估的研究集中于单一的模式，常通过监测肿瘤的解剖特征来进行定性评估，极大影响了相关技术的临床应用[5]，因此对直肠癌患者的nCRT疗效预测价值十分有限。

影像组学技术在2012年由Lambin等[6]首次提出，以高通量地从数字图像中提取可挖掘的高维数据，来揭示与病理生理学和肿瘤异质性密切相关的非视觉信息[7-8]，建立的肿瘤诊断和预测模型为临床决策提供了强大的支持，前期相关研究中建立的预测模型也表现出极大的潜力。因此，本文对基于MRI的影像组学技术在预测LARC患者nCRT疗效的研究方法和进展进行综述。

1 常规MRI及功能成像技术在预测nCRT疗效方面的应用

2019版CSCO结直肠癌指南将盆腔MRI列为所有直肠癌患者的分期检查手段，同时推荐盆腔MRI为判断直肠系膜筋膜的最优检查。MRI因其较高的软组织分辨率，可以很好地显示LARC患者原发病灶和肿瘤周围浸润，因此已经成为直肠癌诊治及预后评估最为有效的技术，其对转移性淋巴结和环周切缘的显示也得到了广泛认可。根据指南推荐，LARC患者在nCRT治疗后仍需要全直肠系膜切除术(total mesorectal excision，TME)对病灶进行彻底清除及获取病理学标本[9]，但对于nCRT治疗后获得pCR的患者，有学者对其进行TME手术的必要性提出了质疑[10]。研究认为，针对获得pCR的患者，Habr-Gama和团队提出“wait-and-see”策略比TME手术更能使患者获益[11]，因此通过无创的影像学检查对患者做出评估具有十分重大的意义。

常规MRI及功能成像是目前nCRT疗效评估的主要方法，主要选择的序列的包括MRI轴位T1加权像及矢状位、冠状位T2加权像、垂直于肿瘤的轴位T2加权像、扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)，以及扩散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)。

1.1 常规MRI加权成像

轴位小视野高分辨率T2加权成像是评价肿瘤退缩程度(tumor regression grade，TRG)的主要序列，而依据病理肿瘤退缩程度(pTRG)与MRI影像学表现建立的MRI肿瘤退缩分级系统(mr-TRG)，对肿瘤治疗效果的判断也有着良好的预测性能[12]。MRI影像学表现通过显示原发病灶、肿瘤浸润深度、肿瘤与周围结构的位置关系来预测nCRT后患者是否得到缓解，而mr-TRG通过评价肿瘤被纤维组织替代的程度来进行划分[13]。Tarallo等[14]的研究表明治疗前后肿瘤体积的变化以及治疗后的肿瘤体积可以对患者的pCR进行准确预测。

1.2 扩散加权成像

DWI技术的定量指标ADC在nCRT治疗前后的变化可以应用于LARC患者疗效的评估[15-16]。有研究表明，nCRT治疗前ADC值较低，则提示患者对治疗的反应较好[17-18]，但由于受到研究样本量大小和扩散敏感系数等因素的影响，ADC数值大小的变化对患者疗效的预测效能并不稳定。同时也有研究提出，ADC值对患者的nCRT疗效并没有预测价值[19-20]。两项研究的不同结果提示在DWI应用于nCRT疗效预测方面仍然需要进一步的探索。

1.3 扩散峰度成像

DKI是用于量化组织中水分子非高斯运动的检查技术，是DWI和扩散张量成像的延伸，其主要参数包括Dapp和Kapp，分别表示给定方向的表观扩散系数和扩散峰度，主要成像指标平均峰度代表水分子扩散受限程度。Yu等[19]研究发现，nCRT后肿瘤显著消退组与疗效较差组的Dapp第10百分位数有明显不同。Hu等[20]发现，pCR组较非pCR组nCRT治疗前平均峰度值显著减低。既往发表的相关研究表明了DKI技术在LARC患者nCRT疗效预测的巨大潜力和可行性[21]。

1.4 动态增强磁共振成像

DCE-MRI技术以微血管系统为基础，无创地对组织的微循环状态进行定性与定量评价。DCE-MRI技术最常用的参数容积转移参数Ktrans可以反映血管通透性，其大小主要受组织内毛细血管的通透性和血流量的影响。Tong等[22]研究提出，治疗前较高的Ktrans值可以反映患者对nCRT较好的敏感性。DCE-MRI通过对病变的形态和微循环变化的分析，大大提升了肿瘤的疗效监测和反应评估效率。

2 基于MRI的影像组学在预测nCRT疗效方面的应用

随着精准医疗和个体化诊疗原则的提出，利用大数据信息挖掘对MRI数字图像进行高通量特征提取，在肿瘤的诊治和监测中逐渐发挥着越来越重要的作用。影像组学的研究过程主要包括影像学图像的获取、ROI的勾画、特征提取和选择、数据的处理和模型的建立、模型效能的评估[23]。近年来有越来越多的研究运用影像组学技术来预测LARC患者nCRT的疗效，这些研究通过对MRI各个序列图像的数据分析和信息挖掘，运用影像组学技术建立了一系列疗效预测模型[24-27]，这些研究获取的模型经过验证，可获得比常规MRI更高的曲线下面积，经过t检验验证，两组间的比较也得到了有统计学意义(P＜0.05)的结论，这些结论表明基于MRI的影像组学模型在LARC患者的疗效预测方面具有良好的表现。

2.1 影像图像的获取

影像组学的定义表明该技术可用于临床上任何图像的分析，因此首要的任务就是在明确需要研究的目标后对无MRI检查禁忌证的患者进行高质量图像的采集，LARC患者的图像采集需要选择的序列一般包含T1加权成像、T2加权成像和DWI。大数据背景下的图像分析需要庞大的影像数据库的支持，因此全面的影像学资料采集和图像数据的储存十分必要。

2.2 感兴趣区的勾画

在获取大量图像数据后，需要对已采集的原始图像进行ROI的勾画。由于自动分割算法目前并不成熟，因此通常采用影像科医生手动勾画的方式在电脑软件中进行，常用的软件为itk-SNAP (www.itksnap.org)。为了确保手动勾画的稳定性，还需要由两名影像科医生分别独立勾画等方法来进行可重复性的评估，消除分割的不稳定性[28]。Yi等[29]的研究对两名医生的勾画结果进行了Kappa一致性检验，Kappa值范围在0.81～1.00时具有极好的可重复性。

2.3 特征提取和选择

现有研究对影像组学特征的提取均以2014年Aerts等[30]提出的提取方法为基础，主要提取强度特征、形状特征、纹理特征、小波特征，对医学图像的分析以纹理特征最为常见。纹理特征表明了图像灰度的空间分布模式，常用的数字纹理特征有图像局部区域的自相关函数、灰度共生矩阵、灰度游程以及灰度分布的各种统计量等[31]。纹理特征提取的基本步骤是在合适的MRI图像上勾画出ROI之后，利用纹理分析软件进行特征分析。影像组学提取的高通量包含大量不稳定的、与nCRT疗效预测不相关的特征，存在过度拟合的风险，因此需要通过影像组学降维方法寻找出最有意义和与目标结果联系最为密切的特征、变量、预测因子，从而进行模型的构建。由于大量影像组学特征之间存在多重共线性关系，因此可以通过LASSO回归模型选择最佳的影像组学特征，根据筛选所得到的特征及其回归系数的加权线性组合，构建影像组学标签并分别计算每个患者的影像组学特征评分[32]。

2.4 数据的处理和模型的建立

基于已提取的影像组学特征建立nCRT的预测模型，可以采用的方法有支持向量机、随机森林、Logistic回归、人工神经网络等，Cox比例风险模型则用于建立生存分析模型，Lambin等[23]认为一个好的影像组学模型需要尝试多种不同的建模方法，从而规避不同建模方法各自的局限性。

2.5 模型效能的评估

已经建立的疗效预测模型必须要经过验证评估，才能最终应用于临床决策。为评估模型的效能，将纳入研究的所有患者分为训练集与验证集两个队列，在训练集中开发的模型需要在验证集中进行内部验证。通过统计学分析分别得到两个队列的ROC曲线，并计算曲线下面积，分析和评价预测模型对LARC患者治疗后不同反应的分类效能。根据以往的研究[29，33-35]，所建立的预测模型均有良好的表现，以及在训练集和验证集中有着较为一致的结果(P＞0.05)。经过内部验证的模型仍然需要通过多中心研究来进行外部验证，从而确保预测模型的稳定性和研究的可重复性[36]。

3 总结和展望

随着科学技术的进步和人工智能的发展，影像学检查对疾病的诊断和评估也逐渐从定性分析向定量分析转变，这其中以影像组学技术的发展最为突出。作为交叉学科的产物，影像组学技术目前在直肠癌的诊疗中可以应用于术前分期、预测nCRT疗效、术后生存分析等各个方面[7]，对临床医生做出个体化的治疗决策具有重要的意义和价值。近几年的研究表明，针对LARC患者nCRT疗效评估建立的预测模型表现出了良好的预测效能，在后续的临床应用中有可能通过精准的评估为不同的LARC患者制定更加个体化的治疗方案。

但作为一种新兴的技术，影像组学现阶段的发展和临床应用还面临着很大的挑战，比如研究选取的样本容量较小，ROI勾画和特征提取的可重复性较差，研究过程中选择参数的不统一等问题。因此，未来影像组学技术的发展重点应该着力于进行大样本量、多中心的研究，从图像采集和特征提取等各个方面实现标准化。除此之外，目前作为研究热点的深度学习网络也已经在相关研究中表现出更高的准确度[37-38]，未来对深度学习网络的不断探索和研究也将进一步推动影像组学技术在临床中的应用。

利益冲突：无。