吡非尼酮和尼达尼布抗肺纤维化的应用*

李 想，张 燕，陈 晨，陈聪聪，常 虹，白万富，石松利，董志强

(1.包头医学院药学院，内蒙古 包头 014060; 2.包头医学院第一附属医院)

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是许多异质性疾病的终末期，从某种程度上来说是间质性肺疾病的标志。其特征是细胞外基质蛋白在肺间质内过度沉积，导致功能性肺泡单位消失，在大部分情况下，导致呼吸衰竭而死亡。虽然少数间质性肺疾病有已知的病因，但大多数本质上是特发性的，其中特发性肺纤维化(IPF)是最常见的形式。IPF是一种预后差、异质性强、不可预测的疾病，其患病率目前估计为(14～43)/10万，并且随着年龄的增长而增加，IPF诊断后的中位生存期约为3年至4年[1-2]，基于目前严峻的形式，治疗肺纤维化疾病的药物成为当下研究的热点，吡非尼酮与尼达尼布可以减缓疾病的进展，然而，抗纤维化治疗的管理是复杂的，并且治疗决策被潜在药物相关副作用及患者年龄、性别、肺和肺外共病的存在对使用药物的有很大要求。这两种药物在欧洲和美国被批准用于IPF的治疗，并且在最近的ATS/ERS/JRS/ALAT治疗指南中也都收到了推荐使用[3]，但这两种药物服用后都不良反应发生。

1 吡非尼酮作用机制及临床实验研究

吡非尼酮一种既具有抗过敏性又具有抗纤维化特性的药物[3]，是一种吡啶酮类口服活性小分子化合物。它最初是作为一种抗炎化合物开发的，能够减少炎症细胞和细胞因子的积累，通过调节成纤维细胞生长因子，从而抑制成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化、胶原和纤维粘 连蛋白的合成和细胞外基质的沉积[4]来发挥抗纤维化作用。其中细胞因子包括转化生长因子-β1(Transforming growth factor-β,TGF-β1)、血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor, PDGF)、基质细胞衍生因子-1α(Stromal cell-derived factor-1α,SDF-1a)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor, TNF-α)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor ,VEGF)、成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor,FGF)、白细胞介素-18(Interleukin-18,IL-18)等[5-7]系统评价吡非尼酮治疗特发性肺纤维化(IPF)的有效性与安全性，利用Meta分析数据库中服用吡非尼酮治疗IPF的随机对照试验，发现在服用24周时，吡非尼酮组患者用力肺活量(FVC)提高程度优于对照组，而吡非尼酮组不良反应发生率与对照组比较，无显著差异，表明吡非尼酮治疗IPF具有较好的疗效和一定的安全性；肖伟利等[8]收集本院呼吸内科72例肺纤维化患者，观察组经吡非尼酮治疗后,血清中TGF-β1、PDGF、VEGF较治疗前表达水平下降，而对照组经甲强龙治疗后血清中TGF-β1、PDGF、VEGF表达水平无明显变化，观察组治疗后肺功能检查第1秒用力呼气容积占预计值百分比 ( FEV1 %) 、用力肺活量占预计值百分比( FVC %) 、一氧化碳弥散量占预计值百分比( DLCO %) 结果明显改变,且治疗后效果明显优异于对照组，随访半年发现观察组复发率明显低于对照组复发率；林峰[9]通过收集80例肺纤维化患者发现观察组患者在常规对症治疗基础上加用吡非尼酮治疗，患者肺功能指标第1 s用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼气容积占用力肺活量的比值(FEV1/FVC)、最大呼气流量(PEF)及血清炎症因子血清白介素-6(IL-6)、IL-12IL-18水平均优于对照组在常规对症治疗基础上加用醋酸泼尼松片治疗，表明加用吡非尼酮治疗能够改善患者的肺功能及炎症因子水平；Liu Jinhong等[10]在博来霉素诱导的PF小鼠中吡非尼酮能显著改善博来霉素诱导的PF，降低血清炎症因子水平，抑制成纤维细胞增殖。

2 吡非尼酮不良反应

2.1胃肠道不良反应 在ASCEND试验中，使用吡非尼酮治疗的患者最常报告的不良事件是恶心[1,11]，根据一组累积总量为2059人的数据，在最近对吡非尼酮治疗的患者中报告的不良事件进行回顾，报告显示吡非尼酮治疗的患者中恶心和呕吐的发生率分别为40 %和18 %[12]。

2.2光敏性反应和皮肤不良反应 在一项调查中发现，一位64岁男性患者，在度假时被温和的阳光照射5天后，出现严重的全身性剥脱性红斑和严重的瘙痒，并伴有疲劳和轻度发烧，了解病人在2个月前被诊断为IPF，1个月后开始用吡非尼酮治疗，且耐受性良好，发生光敏反应和皮疹后停用吡非尼酮，且经治疗后患者恢复[13]。雷凯春等[14]通过收集将40例处于稳定期的IPF患者，分为对照组和试验组, 每组20例，对照组给予镇咳、平喘等对症治疗, 试验组在此基础上给予吡非尼酮胶囊, 0.4 g, 口服, 每日3次, 疗程48周，发现试验组不良反应发生率为65 %，且多为光敏反应。闫永吉等[15]收集47例接受吡非尼酮治疗的IPF患者，其中在治疗期间有63.8 %的患者出现不良反应，其中11出现了皮肤不良反应。

2.3肝功能异常 在临床收集IPF患者，有一例患者出现了肝功能异常，该患者ALT(丙氨酸转移酶)、AST(天冬氨酸转移酶)升高[15]，而一般情况下是γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)、ALT、AST升高[16]。

2.4吡非尼酮高危人群使用风险 共存合病症会增加不良反应的发生，一位71岁的男性肺纤维化患者，病人有冠心病病史，患有非ST段抬高型心肌梗塞，心脏安置多个支架，而在服用吡非尼酮期间，出现了新发房颤的不良反应[17]。此外在一项研究中(n=82)发现患者所患有的合并症，其中全身性高血压是最常见的(64 %)，其次是胃食管反流疾病(47 %)，缺血性心脏病(30 %)，心力衰竭(28 %)，肺气肿(21 %)，肺动脉高压(13 %)和肺癌(2 %)，这些合病症增加了服用吡非尼酮时不良反应发生的风险[18]。

2.4其他不良反应 药物超敏反应综合征、药物性红斑狼疮和低钠血症发生较少[19]。

3 尼达尼布作用机制及临床实验研究

尼布尼达是一种酪氨酸酶的抑制剂,多被用于治疗PF和多种癌症。它能够阻断血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子受体激酶的活性[20-21]，抑制肌成纤维细胞增殖、迁移和转化[22],通过抑制酪氨酸激酶介导的信号和Src信号通路传导，和抑制PDGF、FGF、VEGF、TGF-b、TIMP-2等的表达来发挥抗纤维化作用[23-24]。

李云炫等[25]将博来霉素诱导小鼠动物模型给予尼达尼布药物治疗，发现小鼠的肺重指数、炎症评分及羟脯氨酸的含量都显著降低, 血氧饱和度(SpO2)显著回升, 肺功能得到了明显改善，说明尼达尼布对肺纤维化具有治疗作用；张秀等[26]收集呼吸内科肺纤维化患者80例，4周后发现给予尼达尼布干预治疗的观察组较对照组常规治疗效果要更好，观察组与对照组胸片积分均低于治疗前，但观察组的胸片积分低于对照组，说明尼达尼布可以抑制肺纤维化的发展；吕骁等[27]研究发现对百草枯诱导肺纤维化小鼠给予尼达尼布药物治疗，尼达尼布组与百草枯组相比，小鼠血清肿瘤坏死因子 (TNF) -α、白细胞介素 (IL) -1β、肺组织丙二醛 (MDA) 、髓过氧化物酶 (MPO)水平显著降低，肺纤维化及肺炎症浸润程度明显减轻，说明尼达尼布能够延缓肺纤维化进程，对肺纤维化小鼠有保护作用；江训盛等[28]系统评价尼达尼布治疗特发性肺纤维化 (PF) 的疗效，在数据库中搜集尼达尼布治疗IPF的随机对照试验，然后进行进行Meta分析发现在1539例患者中，服用尼达尼布治疗与安慰剂相比，可显著提高患者的FVC，显著延缓患者的SpO2下降，显著改善患者的DLCO，说明尼达尼布治疗PF, 可改善患者肺功能和生活质量, 延缓病情进展；史玲玲等[29]通过研究尼达尼布脂质体干预肺纤维化大鼠，发现尼达尼布脂质体高剂量组大鼠与博来霉素组相比肺泡、肺泡间隔仅有少量炎性细胞, 肺泡间增宽有所缓解, 肺泡间隔沉积的胶原纤维明显减少, 肺部纤维化程度显著缓解，而血清羟脯氨酸、前列腺素E2水平明显低于博来霉素组，说明尼达尼布可改善大鼠肺纤维化的程度。

4 尼达尼布不良反应

4.1胃肠道不良反应 在最近的一项研究中，其中有两个重复Ⅲ期实验结果显示尼布尼达可以通过降低用力肺活量(FVC)的下降率，减少了PF患者的疾病进展，在接受治疗的患者中最常见的不良反应是胃肠道反应[16]。在日本的一项研究中结果显示患者仅服用尼达尼布每日两次，每次150mg，患者报告会出现恶心、呕吐和腹泻症状：服用该剂量的患者中有5名(20.8 %)报告有恶心的症状，5名(20.8 %)报告有呕吐的症状，4名(16.7 %)报告有腹泻的症状[30]。治疗胃肠道不良反应首选方法是洛哌丁胺，建议腹泻开始时以洛哌丁胺开始治疗，剂量为2 mg，每天早晨一次，服用最佳时机是饭前[31]。

4.2对肝脏的影响 肝损伤，但并不常见，在上市前，肝病的总发病率为16.2 %，在上市后检测7.8 %，上市后超过80 %的此类肝事件发生在治疗的前3个月内，特征为转氨酶升高(天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶)，但在大多数患者中，可通过减少剂量或短暂的治疗中断来逆转；还应该注意高危人群和有其他合并症人群的使用[32]。在日本患者的一期研究中，他们每天两次服用200 mg尼达尼布使肝酶升高[33]。在对PF患者进行II期试验中，发现6名(7.1 %)患者每天两次服用150 mg尼达尼布，患者肝酶水平出现显著升高[16],而这些肝酶升高是可逆的。在III期试验中，研究者通过中断治疗、减少剂量或中断治疗来控制肝酶升高。在以上这两个试验中，尼达尼布组和安慰剂组肝转氨酶升高率分别为5.0 %和0.7 %。一般来说，肝酶升高在治疗中断、剂量减少或治疗中止后恢复正常。

4.3尼达尼布高危人群使用风险 肺和肺外共病在老年人中最为常见，几乎每一个老年人都有一种或几种其他基础疾病，这无疑为肺纤维化的治疗带来很大的风险。据报道，88 %的PF患者(n=272)至少有1例合并症，近70 %有多种共病情况[34]。研究者在丹麦一项研究中发现患者(n=121)中，最常见的共病是心血管疾病，其中缺血性心脏病(18 %)、动脉高压(18 %)、脑梗死(9 %)和心房颤动(9 %)。其他常见的合并症包括糖尿病(17 %)、肺动脉高压(21 %)、骨质疏松(15 %)、抑郁症(21 %)和肺癌(6 %)[34]。尼达尼布是一个抑制剂，它的作用是靶向和抑制血管生成和纤维化相关激酶，而在肿瘤学中，具有相似抗血管生成特性和重叠靶点的抑制剂与心血管疾病和并发症的风险增加有关[35-36]，这无疑是增加了治疗疾病过程中风险。

对于心血管疾病来说，其中有6.6 %到13.2 %的患者同时需要抗凝治疗治疗，专家小组建议有心血管疾病的患者要同时抗血栓治疗和手术治疗[37,38]，；在患有心绞痛的患者中，若诊断为稳定型患者，应提供最优的抗纤维化治疗，而药物的选择最终将取决于患者偏好；对于不稳定型的患者，建议在进一步进行临床调查(例如心脏评估)后在考虑使用尼达尼布治疗[39]；在患有急性冠状动脉疾病患者中，PF患者发生急性冠状动脉后后应停止使用尼达尼布治疗，冠状动脉本身会增加出血风险或增加拒绝抗纤维化治疗的相关风险，高出血风险住院患者的双血小板抑制治疗持续时间的官方建议已减少到3个月[40]。

5 结语

综上所述，吡非尼酮和尼达尼布都能够延缓PF病情进展，改善患者肺功能，对提高患者生活质量有重要意义，但两药都有副作用。吡非尼酮常见不良反应有光敏性反应、恶心、胃应激反应、皮疹、肝功能异常等，尼达尼布服用后易引起腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不良反应。两药虽有不良反应，但大多数患者对两药的耐受良好，这些不良反应也在可控范围内，且服用尼达尼布心血管系统不良事件发生率低于安慰剂组，而对于其他的不良反应在临床应用中要严格注意[41,42]。总的来说吡非尼酮和尼达尼布在抗肺纤维化治疗中还是具有积极的临床意义,临床应用价值较高。