雌激素对女性认知功能影响的研究进展

2020-12-13倪爽徐莲薇

老年医学与保健 2020年4期

倪爽，徐莲薇

上海中医药大学附属龙华医院妇科，上海200032

女性的一生伴随着雌激素水平的波动起伏。绝经后随着体内雌激素水平下降，除出现烘热、汗出等症状外，女性的认知能力也开始下降。认知功能指大脑加工、储存和提取信息的能力，包括学习、记忆、感知觉、注意力、语言、思维和逻辑推理等多个方面。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）是一种介于正常和轻度痴呆之间的过渡状态，可表现为记忆障碍和/或轻度的其他认知功能障碍，发展为痴呆的比例较高。

有证据表明，中年可能是痴呆发展过程中的关键时期，处于更年期的中年女性，大脑处理外来信息的速度和言语记忆能力都明显下降[1]。随着年龄增长，女性MCI 和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的发病率明显高于男性。据统计，2016年全球AD 患者中女性约占2/3[2]。脑成像显示，与绝经前女性和同龄男性相比，40～60 岁围绝经期和绝经后女性出现大脑代谢活动减少及脑内-淀粉样蛋白（amyloid -protein, A）沉积增加[3]。此外，研究证实更年期激素水平下降使女性罹患AD 的风险增加[4]。雌激素通过多种途径参与了中枢神经系统的功能调节，雌激素治疗是否对认知功能下降具有改善作用以及如何确定其给药的最佳时机，引起了广泛关注。本文从雌激素水平与认知功能、雌激素对认知功能影响的作用机制及雌激素治疗是否能改善认知功能做一系统综述。

1 雌激素水平与认知功能的关系

雌激素是人体重要的甾体类固醇激素，包括雌酮、雌二醇和雌三醇，其中起主要作用的是雌二醇。除促进和维持女性的生殖、生理功能外，雌激素对认知功能也具有一定影响。女性的认知功能障碍多发生于绝经后，且随着绝经年限的增加，其认知功能下降程度更加明显。绝经意味着卵巢功能耗竭，也意味着雌激素水平的显著下降。因此降低的雌激素水平是否与绝经后的认知功能下降相关，引起了国内外研究人员的关注。Lebrun 等[5]开展了一项针对50～74 岁自然绝经后女性关于血清内源性雌激素水平与认知功能的相关性研究，结果表明具有较高内源性雌激素水平的绝经后女性发生认知功能障碍的概率更低。Yaffe 等[6]也证实内源性雌激素水平低的绝经后老年女性更易出现认知功能和言语记忆的下降，进一步表明内源性雌激素水平在维持老年女性认知功能方面起到了重要的保护作用。

2 雌激素影响认知功能的作用机制

2.1 保护脑神经元细胞雌激素需要与其受体结合才能发挥作用。目前已知的雌激素受体主要有雌激素受体-（estrogen receptor-, ER- ）和雌激素受体- （estrogen receptor-, ER-），二者大多存在于执行认知功能和控制记忆的大脑区域中，如：下丘脑、垂体和海马体[7]。海马是大脑中负责人体学习、记忆及空间定位的场所，与短期记忆密切相关，人体学习记忆的最高调节中枢在大脑前额部。ER- 信号传导主要发生在基底前脑的巨细胞胆碱能神经元中[8]，而大脑皮层和海马中主要表达ER- 受体。2 种受体在大脑内差异表达，并在神经和外周基质中引发细胞内和细胞外作用[9-10]。雌二醇与其受体结合，刺激海马和前额皮质中的神经递质代谢、神经营养蛋白合成和突触形成，这些都与记忆巩固和改善认知密切相关[11]。雌二醇也可直接激活谷氨酸受体，预防5-羟色胺能和胆碱能耗竭，增加海马CA1 锥体神经元和大脑前额皮质角质层中的树突棘密度，并相应增加突触发生。同时，雌二醇也与齿状回神经发生的增加有关[12]。

2.2 促进乙酰胆碱合成乙酰胆碱是体内重要的兴奋性神经递质，能够参与调节认知功能和学习记忆。乙酰胆碱减少及受体水平的下降可引起认知功能障碍，而雌激素能提高乙酰胆碱合成的限速酶乙酰胆碱转移酶（choline acetyltransferaea, ChAT）浓度，减小胆碱能神经元损伤[13]，并具有多种神经营养作用。研究发现，切除双侧卵巢后，小鼠的ChAT 活性、学习记忆能力、血清雌激素水平、皮层及海马区神经细胞数量均明显下降，而脑组织中乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AchE）活性升高[14]，胆碱能神经元树突长度显著下降[15]。雌激素处理可以上调胆碱能神经元ChAT 的表达，升高海马的乙酰胆碱水平，长时间雌激素处理后海马CA1 区突触前区囊泡数增加[14]。

2.3 抗氧化应激氧化应激是指氧化物超出了机体内源性的抗氧化能力从而导致组织的分子氧化并造成损伤。氧化应激在MCI 和AD 的发生和发展中发挥着重要作用，雌激素在氧化应激机制中表现为神经保护作用。雌二醇可以通过增加抗氧化剂，如：谷氧还蛋白、过氧化物酶-V 和超氧化物歧化酶的水平，起到抗氧化应激的作用[16]。同时，雌激素可以清除氧自由基，减少和延缓神经元衰老[17]。

2.4 增加脑血流量认知功能的改善与脑血流量的增加相关。雌激素可以通过增强血管内皮细胞生长因子的表达，活化一氧化氮合酶，提升脑内的一氧化氮水平，从而起到改善脑血流量的作用[18]。雌激素还可以通过促进前列环素的产生，减少血管细胞黏附分子的表达，降低血管阻力，增加脑血流量[19]。Maki 等[20]使用正电子发射断层扫描技术对激素替代治疗使用者和非使用者的脑血流变化情况进行了长达2年的随访，结果表明雌激素替代治疗组海马体、海马旁回和大脑颞叶部位的脑血流量增多，与对照组比较有显著差异，且在记忆神经心理学测试方面优于对照组。

2.5 调节载脂蛋白E 表达载脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE）参与了脂类代谢和运输，也参与了AD 的发生。ApoE具有神经营养功能，可修复神经细胞结构并维持神经元突触的完整性。等位基因是AD 的高危发病因素之一，其遗传性与AD 的发生呈正相关。研究表明，雌激素可区域性调节ApoE 的表达，从而保护神经元，进而延缓AD 发生[21]。

2.6 改善糖代谢雌激素对维持胰岛素、葡萄糖稳态以及促进神经基质的健康代谢至关重要。研究发现糖代谢在AD 患者的脑内处于较低水平[22]，雌二醇可通过维持糖酵解代谢这一健康衰老的重要指标来影响认知过程[23]。绝经期，内源性雌二醇水平的明显下降可导致糖酵解失调，雌激素的急剧减少使募集的细胞和葡萄糖用于有氧糖酵解，从而将糖酵解代谢转变为生酮代谢。生酮代谢过程的效率较低，需要从外周器官募集酮体，同时启动脂肪酸氧化途径，而脂肪酸氧化途径可分解局部髓鞘，并随着酮体储备的消耗而逐渐被激活[24]。生酮代谢可引发线粒体A 沉积和氧化应激，使AD 发病的相关区域出现进行性的代谢减退和白质变化[25]。

3 雌激素替代疗法对女性认知功能的影响

目前，世界范围内开展了多项雌激素对女性认知功能影响的临床研究。激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）对女性MCI 的治疗效果尚存在一定的争议，部分研究结果已证明HRT 可改善记忆，延缓和预防AD 发生。Silverman 等[26]观察50～65 岁绝经后女性大脑海马和额叶皮质的代谢水平，发现受试者体内内源性雌激素水平维持时间较长，而单独使用雌激素或雌、孕激素联合使用的女性，其大脑海马区及额叶皮质区的代谢水平较高，进一步证实了雌激素具有神经保护作用。

Sherwin 等[27]首次开展外源性雌激素对绝经后女性认知能力影响的前瞻性随机对照临床试验，研究对象为因妇科良性疾病行全子宫切除术和双侧输卵管、卵巢切除术的绝经前女性。所有患者术前进行认知能力测试，随机分为单独使用雌激素组（戊酸雌二醇组）、雌激素-雄激素联合药物组和安慰剂组，治疗3 个月后再次进行认知能力测试，所有女性在接受了1 个月的安慰剂洗脱后被随机交叉到不同于第一阶段治疗的组别，再次治疗3 个月。研究结果表明，接受雌激素治疗的女性（单独使用雌激素组与雌激素-雄激素联合治疗组）言语记忆能力优于安慰剂治疗的女性，接受安慰剂治疗的女性言语记忆能力下降明显。术后随机接受雌二醇治疗的女性在短期和长期言语记忆测试中的得分显著高于接受安慰剂治疗的女性[28]。对于刚步入绝经期或进入绝经期不久的女性，雌二醇与更好的言语记忆、工作记忆和视觉空间功能相关，并能降低痴呆风险[29]。正常女性在绝经期开始时接受17 -雌二醇的随机对照临床试验显示，雌二醇治疗对言语和工作记忆显示出有益的效果[30-31]。

Kantarci 等[32]通过向受试者体内注射可与脑内A 蛋白特异性结合的11CPiB 显像剂，PET/CT 扫描获得受试者脑内的A 蛋白显影区域，该研究发现绝经后5 个月至3年的女性经过透皮17 -雌二醇治疗，与安慰机组比较可以减少脑内A 蛋白的沉积，特别是在基因携带者中，这一发现可能对绝经后女性应用雌激素预防AD 的发生具有重要的意义。

上述研究均提示雌激素治疗可以改善绝经早期女性的认知和记忆功能，但对绝经时间较长的绝经后女性应用雌激素，并未发现HRT 对认知改善的益处。针对正常绝经后至少15年的65 岁以上老年女性，美国国立卫生研究院开展了1 项大规模的双盲安慰剂对照研究，发现激素治疗并未改善认知功能并略微增加痴呆风险。因此，不支持在衰老期间通过应用雌二醇加强认知功能[33]。Meta 分析显示，现有证据不支持长期应用雌激素与降低痴呆风险之间的关联[34]。由于美国妇女健康组织试验中的女性在开始治疗时至少已绝经15年，因此部分研究者认为雌激素效应可能存在关键时期或机会窗口[35-36]。Bagger 等[37]发现与接受安慰剂的患者相比，绝经期2～3年的HRT 使用者在5～15年后的认知障碍风险降低了64%，该研究结果支持在绝经后的最初2～3年HRT 可能会带来持久的认知保护。为了充分发挥雌激素对神经功能的保护作用，研究者建议在绝经一开始及时给予HRT。2018 版中国《中国绝经管理与绝经激素治疗指南》指出，在绝经期或绝经早期雌激素下降阶段开始应用雌激素，对女性的认知具有保护作用[38]。