兽药生产质量管理规范(2020 年修订)

（接上期）

第四十四条 生产区和贮存区应当有足够的空间， 确保有序地存放设备、物料、中间产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、 交叉污染， 避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

第四十五条 应当根据兽药品种、 生产操作要求及外部环境状况等配置空气净化系统， 使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤， 保证兽药的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、 不同级别洁净区之间的压差应当不低于10 帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度， 并应有指示压差的装置和 （或） 设置监控系统。

兽药生产洁净室 （区） 分为A级、B 级、C 级和D 级4 个级别。

生产不同类别兽药的洁净室（区）设计应当符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

第四十六条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。

第四十七条 各种管道、 工艺用水的水处理及其配套设施、 照明设施、 风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位， 应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

与无菌兽药直接接触的干燥用空气、 压缩空气和惰性气体应经净化处理，其洁净程度、管道材质等应与对应的洁净区的要求相一致。

第四十八条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。 含高致病性病原微生物以及有感染人风险的人兽共患病病原微生物的活毒废水， 应有有效的无害化处理设施。

第四十九条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。

第五十条 产尘操作间 （如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间） 应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

第五十一条 用于兽药包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。 如同一区域内有数条包装线， 应当有隔离措施。

第五十二条 生产区应根据功能要求提供足够的照明， 目视操作区域的照明应当满足操作要求。

第五十三条 生产区内可设中间产品检验区域， 但中间产品检验操作不得给兽药带来质量风险。

第三节 仓储区

第五十四条 仓储区应当有足够的空间， 确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、 中间产品和成品等各类物料和产品。

第五十五条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。 仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件 （如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。

第五十六条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料或产品， 待验区应当有醒目的标识， 且仅限经批准的人员出入。

不合格、 退货或召回的物料或产品应当隔离存放。

如果采用其他方法替代物理隔离， 则该方法应当具有同等的安全性。

第五十七条 易燃、 易爆和其他危险品的生产和贮存的厂房设施应符合国家有关规定。 兽用麻醉药品、精神药品、毒性药品的贮存设施应符合有关规定。

第五十八条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。

第五十九条 接收、 发放和销售区域及转运过程应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。 接收区的布局和设施，应当能够确保物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。

第六十条 贮存区域应当设置托盘等设施，避免物料、成品受潮。

第六十一条 应当有单独的物料取样区， 取样区的空气洁净度级别应当与生产要求相一致。 如在其他区域或采用其他方式取样， 应当能够防止污染或交叉污染。

第四节 质量控制区

第六十二条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。 根据生产品种，应有相应符合无菌检查、微生物限度检查和抗生素微生物检定等要求的实验室。 生物检定和微生物实验室还应当彼此分开。

第六十三条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途， 并能够避免混淆和交叉污染， 应当有足够的区域用于样品处置、 留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。

第六十四条 有特殊要求的仪器应当设置专门的仪器室， 使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。

第六十五条 处理生物样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。

第六十六条 实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定， 并设有专用的空气处理设施以及动物的专用通道。 如需采用动物生产兽用生物制品，生产用动物房必须单独设置，并设有专用的空气处理设施以及动物的专用通道。

生产兽用生物制品的企业应设置检验用动物实验室。 同一集团控股的不同生物制品生产企业， 可由每个生产企业分别设置检验用动物实验室或委托集团内具备相应检验条件和能力的生产企业进行有关动物实验。 有生物安全三级防护要求的兽用生物制品检验用实验室和动物实验室，还应符合相关规定。

生产兽用生物制品外其他需使用动物进行检验的兽药产品， 兽药生产企业可采取自行设置检验用动物实验室或委托其他单位进行有关动物实验。 接受委托检验的单位，其检验用动物实验室必须具备相应的检验条件，并应符合相关规定要求。采取委托检验的， 委托方对检验结果负责。

第五节 辅助区

第六十七条 休息室的设置不得对生产区、 仓储区和质量控制区造成不良影响。

第六十八条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出， 并与使用人数相适应。 盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。

第六十九条 维修间应当尽可能远离生产区。 存放在洁净区内的维修用备件和工具， 应当放置在专门的房间或工具柜中。

第五章 设 备

第一节 原则

第七十条 设备的设计、选型、安装、 改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、 混淆和差错的风险， 便于操作、清洁、维护以及必要时进行的消毒或灭菌。

第七十一条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，以保证设备的性能， 应按规程使用设备并记录。

第七十二条 主要生产和检验设备、 仪器、 衡器均应建立设备档案，内容包括：生产厂家、型号、规格、技术参数、说明书、设备图纸、备件清单、安装位置及竣工图，以及检修和维修保养内容及记录、 验证记录、事故记录等。

第二节 设计和安装

第七十三条 生产设备应当避免对兽药质量产生不利影响。

与兽药直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与兽药发生化学反应、吸附兽药或向兽药中释放物质而影响产品质量。

第七十四条 生产、 检验设备的性能、 参数应能满足设计要求和实际生产需求， 并应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 相关设备还应符合实施兽药产品电子追溯管理的要求。

第七十五条 应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。

第七十六条 设备所用的润滑剂、 冷却剂等不得对兽药或容器造成污染， 与兽药可能接触的部位应当使用食用级或级别相当的润滑剂。

第七十七条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程， 设专人专柜保管，并有相应记录。

第三节 使用、维护和维修

第七十八条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。

第七十九条 生产设备应当在确认的参数范围内使用。

第八十条 生产设备应当有明显的状态标识， 标明设备编号、名称、运行状态等。 运行的设备应当标明内容物的信息，如名称、规格、批号等， 没有内容物的生产设备应当标明清洁状态。

第八十一条 与设备连接的主要固定管道应当标明内容物名称和流向。

第八十二条 应当制定设备的预防性维护计划， 设备的维护和维修应当有相应的记录。

第八十三条 设备的维护和维修应保持设备的性能， 并不得影响产品质量。

第八十四条 经改造或重大维修的设备应当进行再确认， 符合要求后方可继续使用。

第八十五条 不合格的设备应当搬出生产和质量控制区， 如未搬出，应当有醒目的状态标识。

第八十六条 用于兽药生产或检验的设备和仪器， 应当有使用和维修、维护记录，使用记录内容包括使用情况、日期、时间、所生产及检验的兽药名称、规格和批号等。

第四节 清洁和卫生

第八十七条 兽药生产设备应保持良好的清洁卫生状态， 不得对兽药的生产造成污染和交叉污染。

第八十八条 生产、 检验设备及器具均应制定清洁操作规程，并按照规程进行清洁和记录。

第八十九条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。

第五节 检定或校准

第九十条 应当根据国家标准及仪器使用特点对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器制定检定（校准）计划，检定（校准）的范围应当涵盖实际使用范围。 应按计划进行检定或校准，并保存相关证书、报告或记录。

第九十一条 应当确保生产和检验使用的衡器、量具、仪器仪表经过校准，控制设备得到确认，确保得到的数据准确、可靠。

第九十二条 仪器的检定和校准应当符合国家有关规定， 应保证校验数据的有效性。

自校仪器、 量具应制定自校规程，并具备自校设施条件，校验人员具有相应资质，并做好校验记录。

第九十三条 衡器、 量具、仪表、 用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识， 标明其检定或校准有效期。

第九十四条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。 校准和检查应当有相应的记录。

第六节 制药用水

第九十五条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国兽药典》的质量标准及相关要求。 制药用水至少应当采用饮用水。

第九十六条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。 水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第九十七条 纯化水、 注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

第九十八条 纯化水、 注射用水的制备、 贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。 纯化水可采用循环， 注射用水可采用70℃以上保温循环。

第九十九条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测， 并有相应的记录。

第一百条 应当按照操作规程对纯化水、 注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。 发现制药用水微生物污染达到警戒限度、 纠偏限度时应当按照操作规程处理。

第六章 物料与产品

第一节 原则

第一百零一条 兽药生产所用的原辅料、 与兽药直接接触的包装材料应当符合兽药标准、药品标准、包装材料标准或其他有关标准。 兽药上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。

进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。

第一百零二条 应当建立相应的操作规程， 确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和销售，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。

第一百零三条 物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。必要时对关键物料进行现场考查。

第一百零四条 物料和产品的运输应当能够满足质量和安全的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。

第一百零五条 原辅料、 与兽药直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程， 所有到货物料均应当检查， 确保与订单一致， 并确认供应商已经质量管理部门批准。

物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。 必要时应当进行清洁， 发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题， 应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。

每次接收均应当有记录， 内容包括：

（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；

（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；

（三）接收日期；

（四）供应商和生产商（如不同）的名称；

（五）供应商和生产商（如不同）标识的批号；

（六） 接收总量和包装容器数量；

（七）接收后企业指定的批号或流水号；

（八）有关说明（如包装状况）；

（九）检验报告单等合格性证明材料。

第一百零六条 物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。

第一百零七条 物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转， 发放及销售应当符合先进先出和近效期先出的原则。

第一百零八条 使用计算机化仓储管理的， 应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。

第二节 原辅料

第一百零九条 应当制定相应的操作规程， 采取核对或检验等适当措施， 确认每一批次的原辅料准确无误。

第一百一十条 一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。

第一百一十一条 仓储区内的原辅料应当有适当的标识， 并至少标明下述内容：

（一）指定的物料名称或企业内部的物料代码；

（二）企业接收时设定的批号；

（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；

（四）有效期或复验期。

第一百一十二条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。

第一百一十三条 原辅料应当按照有效期或复验期贮存。 贮存期内， 如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。

第三节 中间产品

第一百一十四条 中间产品应当在适当的条件下贮存。

第一百一十五条 中间产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：

（一）产品名称或企业内部的产品代码；

（二）产品批号；

（三）数量或重量（如毛重、净重等）；

（四）生产工序（必要时）；

（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。

第四节 包装材料

第一百一十六条 与兽药直接接触的包装材料以及印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。

第一百一十七条 包装材料应当由专人按照操作规程发放， 并采取措施避免混淆和差错， 确保用于兽药生产的包装材料正确无误。

第一百一十八条 应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程， 确保印刷包装材料印制的内容与畜牧兽医主管部门核准的一致，并建立专门文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。

第一百一十九条 印刷包装材料的版本变更时，应当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。 应收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。

第一百二十条 印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放， 未经批准，人员不得进入。 切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。

第一百二十一条 印刷包装材料应当由专人保管， 并按照操作规程和需求量发放。

第一百二十二条 每批或每次发放的与兽药直接接触的包装材料或印刷包装材料， 均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。

第一百二十三条 过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。

第五节 成品

第一百二十四条 成品放行前应当待验贮存。

第一百二十五条 成品的贮存条件应当符合兽药质量标准。

第六节 特殊管理的物料和产品

第一百二十六条 兽用麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）和放射类药品等特殊药品， 易制毒化学品及易燃、 易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关规定。

第七节 其他

第一百二十七条 不合格的物料、 中间产品和成品的每个包装容器或批次上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。

第一百二十八条 不合格的物料、 中间产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。

第一百二十九条 产品回收需经预先批准， 并对相关的质量风险进行充分评估， 根据评估结论决定是否回收。 回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。 回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。

第一百三十条 制剂产品原则上不得进行重新加工。 不合格的制剂中间产品和成品一般不得进行返工。 只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。 返工应当有相应记录。

第一百三十一条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当评估对产品质量的影响， 必要时需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

第一百三十二条 企业应当建立兽药退货的操作规程， 并有相应的记录， 内容至少应包括： 产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、 退货原因及日期、 最终处理意见。 同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。

第一百三十三条 只有经检查、检验和调查，有证据证明退货产品质量未受影响， 且经质量管理部门根据操作规程评价后， 方可考虑将退货产品重新包装、重新销售。 评价考虑的因素至少应当包括兽药的性质、 所需的贮存条件、 兽药的现状、历史，以及销售与退货之间的间隔时间等因素。 对退货产品质量存有怀疑时，不得重新销售。

对退货产品进行回收处理的，回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百二十九条的要求。退货产品处理的过程和结果应当有相应记录。

第七章 确认与验证

第一百三十四条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。 确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

第一百三十五条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认， 应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验， 并保持持续的验证状态。

第一百三十六条 企业应当制定验证总计划，包括厂房与设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程、清洁方法和检验方法等， 确立验证工作的总体原则， 明确企业所有验证的总体计划， 规定各类验证应达到的目标、 验证机构和人员的职责和要求。

第一百三十七条 应当建立确认与验证的文件和记录， 并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、 设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、 设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、 设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

第一百三十八条 采用新的生产处方或生产工艺前， 应当验证其常规生产的适用性。 生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合注册要求的产品。

第一百三十九条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时， 应当进行确认或验证。 必要时，还应当经畜牧兽医主管部门批准。

第一百四十条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、 所使用的清洁剂和消毒剂、 取样方法和位置以及相应的取样回收率、 残留物的性质和限度、 残留物检验方法的灵敏度等因素。

第一百四十一条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。 确认或验证方案应当明确职责， 验证合格标准的设立及进度安排科学合理， 可操作性强。

第一百四十二条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。 确认或验证工作完成后，应当对验证结果进行评价，写出报告（包括评价与建议），并经审核、批准。 验证的文件应存档。

第一百四十三条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。

第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。 首次确认或验证后， 应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证， 确保其能够达到预期结果。

第八章 文件管理

第一节 原则

第一百四十五条 文件是质量保证系统的基本要素。 企业应当有内容正确的书面质量标准、 生产处方和工艺规程、 操作规程以及记录等文件。

第一百四十六条 企业应当建立文件管理的操作规程， 系统地设计、制定、审核、批准、发放、收回和销毁文件。

第一百四十七条 文件的内容应当覆盖与兽药生产有关的所有方面，包括人员、设施设备、物料、验证、生产管理、质量管理、销售、召回和自检等， 以及兽药产品赋电子追溯码（二维码）标识制度，保证产品质量可控并有助于追溯每批产品的历史情况。