炎症性肠病的眼部表现及治疗

曾思雨 杜磊 邢怡桥

一、炎症性肠病概述

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD)两种慢性特发性炎症性疾病，另外有7%-10%的未定型炎症性肠病[1]。

IBD的发病率和患病率在全球范围内都在增长，但在人种和地域分布上存在显著差异，西方国家患病率最高，但最近亚洲、中东、非洲和南美洲等地区的发病率也在迅速上升，在中国，城市化程度越高、经济发展越快的城市，发生率越高[2]。IBD典型症状包括腹痛、腹泻、体重减轻、便血和嗜睡等，主要累及胃肠道系统，也可能影响其他器官系统，关节、皮肤或眼睛表现最常见，但其他器官如肝、肺或胰腺也可涉及，25%～40%的IBD患者中可出现这些肠外表现(extraintestinal manifestations, EIMs)[3]。某些EIMs，例如外周关节炎、口腔阿弗他溃疡、表层巩膜炎和结节性红斑，经常与活动性肠道炎症相关，并且通过治疗肠道炎症通常可改善上述症状；而其他EIMs，例如葡萄膜炎和强直性脊柱炎，通常独立于肠道炎症活动而发生[4]。

二、EIMs 发病机制

目前对EIMs发病机制有多种解释，但是尚未有定论。Hedin等[5]认为IBD中趋化因子和黏附分子的异位表达促进炎症细胞向肠外部位的运输，如MAdCAM-1可以使表达α4β7整联蛋白的T细胞选择性地转运至肠外黏膜，另外，趋化因子CCL25也可以吸引表达CCR9的淋巴细胞的趋化运动。此外，Thomas等[6]的研究表明非特异性血管黏附分子VAP-1，促使淋巴细胞聚集到非肠道部位，导致肠外部位的炎症，其在肠道、眼睛和关节的内皮细胞共同表达。而Leandro等[7]认为人的结肠上皮自身抗原同时存在于皮肤、胆管、眼睛和关节等肠外器官。由于存在相同的抗原表位，患病的胃肠道粘膜可能引发肠外部位的免疫反应，导致抗原-抗体复合物沉积[8]。在IBD中，抗原呈递细胞与辅助T细胞的相互作用导致巨噬细胞的活化，活化的巨噬细胞产生各种炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等。TNF通过与TNF受体家族的死亡受体结合而发挥作用，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶从而导致细胞凋亡。TNF还可以通过NF-kB途径进一步增强炎症反应，使各种白细胞介素和趋化因子的上调。IBD的主要治疗方案就是抑制TNF信号的传导。有研究表明，抗TNF治疗对大部分EIMs也有疗效，因此TNF可能参与了EIMs的发病机制[6，8，9]。另外有研究表明，EIMs受遗传因素的影响，HLA基因的遗传变异会增加特定EIM的风险，如HLA-27与皮肤、关节和眼部表现相关，特别是轴性脊柱关节病和1型关节炎，而原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)的HLA-B8/DR3、1型关节炎的HLA-B35、2型关节炎的HLA-B44，经证实都与EIMs相关[6]。

三、眼部表现

IBD的眼部表现可分为原发性和继发性，一般症状为刺激、眼红、眼痛及视物模糊等，视物变形和突发视力下降等症状少见[10]。原发性眼部表现发生在疾病发作期间，与疾病活动性相关，表现有结膜炎、角膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、眼眶肌炎和视神经病变等，其中表层巩膜炎、巩膜炎和前葡萄膜炎是IBD中最常见的眼部-肠外表现，发生在2%～6%的成人IBD患者中，在儿童中的患病率更高[11]。继发性眼部表现由原发性眼部表现或IBD的治疗所导致，可表现为白内障、青光眼、干燥性角结膜炎、角膜软化症以及夜盲症等[10]。

1.巩膜病变；表层巩膜炎是发生在富含血管的巩膜表层结缔组织的炎症，是IBD最常见的并发症，在CD中比在UC中更为常见，通常影响女性并且与IBD的活动性有关，往往反映肠道和其他肠外部位疾病活动度[4,12,13]。它的特征是单眼或双眼急性充血伴有轻度刺激症状，表现为疼痛或灼热感，表层巩膜炎一般不会出现视力丧失、畏光或瞳孔对光反射消失，这是与巩膜炎和葡萄膜炎鉴别的关键[3,7]。表层巩膜炎作为一种自限性疾病，通常不需要特殊治疗，冷敷或局部使用类固醇可以改善症状，局部使用非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)在部分病例中也有效，但使用NSAIDs可能与IBD的发作有关，所以应谨慎使用[3]。而巩膜炎是发生在巩膜深部巩膜外血管丛的炎症，伴有显著的疼痛和压痛，可发生在IBD的静止期[3,12]。治疗通常使用局部皮质类固醇或口服非甾体类药物治疗，但可能加重活动期IBD的病情，在严重的情况下有必要全身性使用类固醇或免疫抑制剂以防止病情复发，但是长期使用皮质类固醇也会带来一些副作用[7]。生物制剂是一种新的选择，有研究表明，抗TNF药物可以用来治疗慢性非传染性、非坏死性巩膜炎[14]。

2.葡萄膜病变；IBD患者中通常有0.5%～3%会发生葡萄膜炎，在CD中较为常见且多为女性[4]。与UC相关的葡萄膜炎通常双眼发病，发病隐匿并且持久，与IBD的活动并不相关，但是可以与其他EIM的活动性相关，特别是结节性红斑和外周关节炎[15]。IBD患者的葡萄膜炎与HLA-B27密切相关，前葡萄膜炎是IBD中最常见的葡萄膜炎形式，通常表现为轻度前部非肉芽肿性葡萄膜炎，一般症状为视物模糊和畏光[13]。单眼受累一般局部使用类固醇，对于双眼受累者，口服皮质类固醇对眼部炎症的初始控制至关重要[7]。Douglas等[16]的研究表明，口服皮质类固醇治疗可使视力损害的几率降低93%，但在安全剂量下仍不足以控制炎症。因此这意味着使用免疫抑制剂的必要性，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢菌素等。

过去二十年来，针对TNF-α的单克隆抗体已被广泛应用，其中阿达木单克隆抗体是目前惟一获得美国食品和药物管理局(FDA)批准用于非感染性葡萄膜炎的生物制剂[16]。Laurent等[9]认为抗TNF药物，如英夫利昔单克隆抗体、阿达木单克隆抗体的临床益处可能不仅限于局部肠道效应，而是可以扩展到改善或治愈IBD的EIMs等，其中包括眼部表现。Suhler等[17]的研究使用阿达木单克隆抗体治疗31例难治性葡萄膜炎，结果显示：68%的患者在治疗10周后符合预定的临床成功标准，39%的患者在1年时炎症仍控制良好。另外，Jeffe等[18]的实验证实，对于活动性非感染性葡萄膜炎患者，相比于安慰剂组，阿达木单克隆抗体组治疗失败的风险显著降低。Nguyen等[19]对217名受试者的研究也表明，阿达木单克隆抗体显著降低了非活动性、非感染性葡萄膜炎患者的炎症发作或视力丧失的风险。一项针对131名平均年龄为27岁的患者的多中心前瞻性研究显示：阿达木单克隆抗体显著改善了前房和玻璃体炎症，并且能够减少皮质类固醇的使用[20]。有人提出抗TNF-α治疗与癌症相关死亡风险增加有关，然而许多研究的样本量太小、随访时间短，因此使用TNF-α所增加的死亡风险还需要进一步证实[21]。目前，维多利朱单克隆抗体是一种新型疗法，通过拮抗α4β7整联蛋白从而抑制肠道靶向白细胞迁移[22]。然而最近一项研究表示，相比抗TNF治疗，维多利朱单克隆抗体会增加IBD患者发生EIMs的风险[39]。

3.视神经病变；IBD患者的视神经受累可能是由于以下原因引起：炎症及缺血导致视神经组织本身的损伤；颅内高压以及继发于抗TNF药物的使用[23]。Gupta等[24]的回顾性研究表明，与对照组相比IBD患者的脱髓鞘疾病如多发性硬化、视神经炎的发生率更高，并且视神经炎在UC中更为常见。Nynne等[25]的研究表明，使用抗TNF治疗的IBD患者组与对照组相比，脱髓鞘疾病相对风险可能增加2倍，但是绝对风险较低。而Alexandre等[26]认为仍然无法证明IBD患者的抗TNF治疗是否与视神经炎的高风险性相关。研究发现：IBD患者的缺血性视神经病变可能是继发于自身的高凝状态或者是由于炎症引起的视网膜血管的闭塞[23]。另外，Munk等[27]的研究认为，急性黄斑区神经视网膜病变(acute macular neuroretinopathy, AMNR)可能与CD有关，而血小板减少和贫血引起的视网膜脉络膜缺氧为潜在的发病因素。有研究表明：与一般人群相比，IBD患者急性动脉事件的总体风险增加，而且CD患者比UC患者的风险更高，这可能与动脉硬度增加和血管内皮细胞功能障碍有关[28,29]。颅内高压也可能是IBD患者视神经受累的原因之一，最常见的临床特征是双侧视乳头水肿，有人认为IBD患者的颅内高压是用于治疗此类疾病的药物引发，例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪或皮质类固醇治疗的停药[23]。而最近也有一项病例报告显示，美沙拉嗪可以改善IBD患者的颅内高压症状[30]。所以对于IBD患者，应该警惕颅内高压的发生。对于IBD患者的视神经病变，推荐口服皮质类固醇激素，而继发于颅内高压的视神经病变，口服乙酰唑胺或使用分流术减少脑脊液压力有一定治疗效果，视功能的预后取决于如何迅速有效地控制颅内压[23]。

4.眼眶病变；眼眶炎性假瘤是IBD罕见的EIMs，研究表明该病最常与CD相关且大多数患者为女性，多表现为疼痛、复视、眶周水肿、眼睑下垂和视力下降[31]。眼眶肌炎是一种或多种眼外肌的急性或复发性炎症，自1970年以来，已发表的文献报道了17例与CD相关的眼眶肌炎和3例与UC相关的眼眶肌炎[23]。口服或者静脉使用类固醇治疗是眼眶炎性病变的一线治疗，而阿达木单克隆抗体、英夫利昔单克隆抗体可以用来治疗顽固性眼眶肌炎[32,33]。

5. 其他眼部并发症；其他的眼部并发症可由IBD的眼部原发表现或IBD的治疗所导致。Ivanka等[34]认为慢性炎症和美沙拉嗪、皮质类固醇药物的使用可导致白内障(多为后囊性)和开角型青光眼。最近，Paul等[35]报道了使用拉坦前列素滴眼液治疗青光眼会导致IBD炎症的恶化。有研究表明，IBD患者行肠切除后因营养物质吸收不良可导致维生素A缺乏症，继而导致干燥性角结膜炎、角膜软化症以及夜盲症[36]。Seo等[37]的研究认为，IBD患者的视网膜中央静脉阻塞是凝血因子和血小板增多所致。即使没有黄斑水肿，玻璃体内注射地塞米松对于逆转与溃疡性结肠炎相关的视网膜中央静脉阻塞是有效的[37]。而Ceresara等[38]的研究发现，相比对照组，40%的CD患者在角膜上皮基底部中具有高反射点，86.6%的CD患者发现了角膜细胞的活化，这可能是亚临床炎症的征兆。

四、小结

IBD患者的眼部表现是第三常见的EIMs，占所有EIMs的0.3%～13.0%，IBD中的眼部症状主要是非特异性的，可以在肠道受累之前、同时或之后发生[15,39]，临床医生有时无法意识到它们的相关性，因此建议所有IBD患者进行常规眼科筛查，及早发现并进行适当的干预是关键，及时正确的诊断和治疗，大多数眼部症状都可以得到很大的改善，不会导致严重的后果。此外，在肠道炎症发作之前识别IBD患者的危险因素可能有助于改善IBD的诊断以及眼部受累。