呋喃唑酮所致药品不良反应的数据分析＊

赵娅，郭嘉荣，3，凌霄，2，杨亚蕾，李春晓，2**

（1. 河南中医药大学第一附属医院药学部/中药临床评价技术 河南省工程实验室，郑州 450000； 2. 河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，郑州 450000； 3.呼和浩特市蒙医中医医院，呼和浩特 010010）

呋喃唑酮又名“痢特灵”，属硝基呋喃类药物，抗菌谱广，对多数革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑菌和杀菌作用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药性[1]。呋喃唑酮一般用来治疗细菌性痢疾、肠炎等胃肠道疾病，也可联合其他药物用来根除幽门螺杆菌。其不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应以及哮喘、直立性低血压、低血糖等，偶可出现溶血性贫血、多发性神经炎。本文报道1 例使用呋喃唑酮引起严重多发性神经炎的病例，并结合文献中收集的18 例服用呋喃唑酮后导致的药品不良反应（adverse drug reactions，ADR）进行综合分析，以期总结呋喃唑酮所致的不良反应特点及临床表现，为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源

利用计算机检索CNKI 中国期刊全文数据库、万方数字化期刊全文数据库、维普中文科技期刊文献数据库。以“呋喃唑酮”或“痢特灵”为主题词，再以“不良反应”或“副作用”或“安全性”进行全文检索，检索时间段为2010 年1 月1 日—2019 年12 月31 日。阅读全文，剔除重复文献，共纳入17 篇文章、19 例个案报道。

1.2 方法

由2 名研究者将所纳入的文献数据和病历数据进行提取，并纳入Excel 表，设定的主要提取字段为文献的发表年限、患者的年龄、性别、药物过敏史、饮酒史、原患疾病、合并用药、给药剂量、疗程、不良反应名称、发生时间、转归时间、严重程度、处理与转归等。根据提取字段对相关信息进行统计、归纳与总结。

2 结果

2.1 患者的性别与年龄分布情况

19 例ADR 的个案报道中，男性12 例（63.2%），女性7 例（36.8%），男、女比例为1.7 ∶1；发生ADR的平均年龄为（53.2±16.3）岁，最大年龄为78 岁，最小年龄为23 岁。参照WHO 对年龄阶段的划分，将患者按照年龄分组见表1，从年龄构成比来看发生ADR各年龄段无显著性差异（P＞0.05）。

表1 呋喃唑酮致ADR 的患者性别及年龄分布

2.2 ADR 的临床表现

19 例个案报道出现的ADR 临床表现种类较多，1例ADR 可涉及多个系统，根据WHO 不良反应术语集将ADR 的临床表现进行分类，见表2。由表2 可以看出，呋喃唑酮所致的不良反应主要集中在皮肤系统（14 例，25%）和神经系统（10 例，17.86%）。

表2 呋喃唑酮致ADR 的临床表现

2.3 原患疾病与药物过敏史

药品说明书中明确规定呋喃唑酮的适应证为难以根除的幽门螺杆菌感染。19 例个案报道中的原患疾病仅有6 例（31.58%）明确为幽门螺杆菌感染，其余均为胃肠道疾病，具体原患疾病分类见表3。

表3 呋喃唑酮所致ADR 的原患疾病

19 例个案报道中有2 例（10.53%）患者有明确的磺胺类药物过敏史，7 例（36.84%）患者否认药物过敏史，其中10 例（52.63%）患者药物过敏史不详。

2.4 用药剂量与疗程

药品说明书中明确指出呋喃唑酮应每次0.1 g，每日3～4 次。而19 例患者的给药剂量见表4，其中超剂量使用（＞0.4 g）的4 例（21.05%），3 例（15.79%）患者的具体使用药物剂量不详。

表4 呋喃唑酮的给药剂量

对19 例患者的给药疗程进行统计分析，超疗程给药的有3 例（15.79%），给药疗程分别为30、60 和90天，该类患者均出现多发性神经炎。19 例ADR 患者中有10 例（52.63%）是遵医嘱服药，9 例（47.37%）是根据疾病自行服药。

2.5 ADR 的发生时间分布

19 例患者出现ADR 的时间如表5 所示。9 例（47.37%）患者在服药当天出现不良反应，其中6 例（31.58%）均在服药后饮酒2 小时内出现双硫仑样反应。发生ADR 最快的在服药后10 分钟，最长的在服药90天后出现多发性神经炎。

表5 不良反应发生的时间

2.6 不良反应转归

19 例患者中有16 例（94.74%）在发生ADR 后经过停药等对症治疗后痊愈，2 例（10.53%）好转，1 例（5.26%）未转归。6 例双硫仑样反应患者多给予紧急处理后在当日内症状消失或好转；涉及皮肤系统不良反应常在停药后症状减轻，但转归时间相对较长，有2 例患者遗留色素沉积；3 例使用呋喃唑酮致多发性神经炎的患者，其中2 例在治疗后好转但仍有轻微的四肢麻木症状，1 例患者出现周围神经炎停药后治疗2 个月仍存在手脚指麻木伴痛温觉敏感等不可逆性的损害。

由此可见，短期使用呋喃唑酮导致的不良反应多是可逆性的，在停药或给予对症治疗后均可痊愈；长期大量使用呋喃唑酮可能造成神经系统的不可逆性的 损害。

3 讨论

呋喃唑酮在20 世纪八九十年代广泛应用于临床，由于其自身的毒副作用近年来使用逐渐减少。近10 年来我国幽门螺杆菌对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率逐渐上升[10]，而对阿莫西林（0～5%）、四环素（0～5%）和呋喃唑酮（0～1%）的耐药率较低[9-10，13-14]，呋喃唑酮目前在临床上成为难治型幽门螺杆菌推荐度很高的药物。

3.1 ADR 的临床表现

皮肤系统的不良反应在全部ADR 中的占比最高，主要表现为过敏样皮疹、瘙痒等不适。皮肤过敏属于B型不良反应，又称为特异质反应，针对有药物过敏史的患者在给药前应做好用药前的病史询问，了解患者先前的用药史、详细的过敏史、遗传史等，该类型的不良反应在停药后全部好转。呋喃唑酮ADR 的另一常见表现为多发性神经炎等神经系统的不适。多发性神经炎属于A 型不良反应，该类不良反应与药物剂量相关，针对这样的患者应该从小剂量、短疗程给药，也可更换药品剂型、改变服用方法、减少联合用药以减少不良反应的发生，并定期做好相关指标的检查。该类型不良反应的预后较差。

查看19 例患者的病史，5 例患者在服药后饮酒，1例患者在服药后服用含乙醇的药物均出现双硫仑样反应，累及多个系统及器官。呋喃唑酮可抑制乙醛脱氢酶的活性，造成乙醛在体内蓄积而引起双硫仑样反应。

除以上常见的ADR 外，呋喃唑酮还可引起溶血性贫血、间质性肾炎、低血钾及下肢水肿等不常见的ADR 临床表现。

3.2 ADR 与给药方案

呋喃唑酮目前主要用于幽门螺杆菌感染，《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[6]中推荐的剂量为0.1 g，2 次/d；含呋喃唑酮的经验性铋剂四联治疗方案的疗程为14 天，根除率＞90%[7，9-11]。在上述19 例患者中，3 例患者使用呋喃唑酮超过30 天，最长者达90 天，均出现多发性神经炎的ADR。关丽[8]等也指出呋喃唑酮的给药剂量≥0.5 g/d，服药疗程为11～30 天时发生神经系统毒性及精神障碍的风险明显增加。因此，认为呋喃唑酮超剂量超疗程服药是发生神经系统毒性及精神障碍的独立危险因素。

3.3 预防措施

根据文献分析我们可以看到，19 例ADR 中47.37%的患者是自行服药的，而呋喃唑酮所致的毒副作用对机体的损伤大、预后时间长，而毒副作用与患者服药的随意性关系较大。通过这些病例应提醒临床医师和药师在患者根除幽门螺杆菌治疗时由于药物的用法用量较为特殊，应重点向患者强调给药剂量和给药疗程，避免服药错误导致的ADR 发生。

呋喃唑酮可导致双硫仑样反应，19 例使用呋喃唑酮的患者中只有2 例（10.53%）被告知禁止饮酒，但却未被告知含乙醇的药物亦会导致严重不良反应。目前临床上含乙醇的药物如藿香正气水、十滴水、养阴清肺糖浆等在服用具有双硫仑样反应的药物时应明确告知禁止同服，且在停药14 天内均应避免饮酒或进食含乙醇制品，或者用乙醇进行皮肤消毒。

4 小结

呋喃唑酮目前主要用于难治性幽门螺杆菌感染，临床医师在使用该药时应遵说明书或相关指南用药，避免超剂量、超疗程给药。临床药师应该加强患者的用药指导以及用药依从性教育，针对特殊使用的药物应告知患者药物的用法用量、用药禁忌、不良反应、相互作用以及滥用药物的危害，定期随访，协助医师共同为患者的用药安全保驾护航。