剪切波超声弹性成像技术对肝硬化食管胃底静脉曲张的无创评估

孙逸飞， 黄丽萍

中国医科大学附属盛京医院 超声科， 沈阳 110004

肝硬化是各类慢性肝病发展的晚期阶段，患者的预后与门静脉高压进展密切相关[1]。肝硬化门静脉高压主要临床表现为脾功能亢进、肝性脑病、腹水及食管胃底静脉曲张出血(esophageal and gastric varices bleeding，EVB)等。EVB为常见消化系统急症，6周内病死率15%～20%，是多数肝硬化患者死亡的主要原因[1]。食管胃底静脉曲张(gastroesophageal varices，GOV) 患者肝功能失代偿的风险和病死率显著高于无GOV者[2]，因此代偿期肝硬化患者应确定是否存在GOV[3]。所有大型GOV(扩张静脉直径≥5 mm)以及Child-Pugh C型肝硬化患者的小型GOV(扩张静脉直径<5 mm)或小型GOV伴有红斑征象均为需要治疗的静脉曲张(varices needing treatment，VNT)。现行的指南和共识[1，4-5]都提出，应对VNT进行一级预防。但有VNT的肝硬化患者仅15%～25%，所以多数接受内镜检查的患者要么无GOV，要么有GOV但不需要预防性治疗[6]。

约50%的肝硬化患者发生GOV。目前有两种方法准确评估GOV风险。第一种为肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，是诊断和评估门静脉高压的金标准。HVPG>10 mm Hg时为临床显著门静脉高压，此时GOV和肝硬化失代偿发生的风险显著增高。但HVPG为有创性检查，多数患者不接受，不适于长期随访。第二种为内镜检查，是诊断和评估GOV的金标准，但其侵入性也令患者难以接受，部分患者因剧烈咳嗽、恶心等反应，有诱发出血的风险。因此亟需一种无创准确评估肝硬化患者门静脉高压程度及预测EVB风险的手段。

超声在诊断和随访肝病患者时常为首选检查。腹部超声可反映肝硬化和门静脉高压的程度，辅助GOV的诊断,有安全经济、易操作、可重复等优点。超声结果有高度特异性，但个体敏感度较低，说明超声结果阴性不能排除肝硬化的可能。超声检查虽不能完全替代内镜检查用于评估GOV风险，但能减少内镜检查次数。

由剪切波超声弹性成像技术测量得到的肝硬度及脾硬度均为排除VNT非常有价值的非侵入性工具。肝脏由门静脉和肝动脉两套血管系统供血，脾由脾动脉系统供血，而脾静脉与门静脉相互沟通。肝硬化门静脉高压患者常伴脾增大，脾肿大不仅与门静脉充血有关，还与脾淋巴组织过度活化、血管生成增加和肝纤维化的发展有关[7-8]。增加的肝硬度或脾硬度可用超声弹性成像进行测量，已被证明与HVPG直接相关[9]。脾硬度测量不受肝炎、脂肪肝等因素的影响，可减少因此导致的测量误差；门静脉高压时，脾脏内发生的高动力血流循环较肝脏内的更为明显，所以脾硬度理论上应比肝硬度更敏感。

1 肝脏和脾脏剪切波超声弹性成像技术在预测GOV方面的应用

1.1 瞬时弹性成像技术(transient elastography，TE) TE是第一种用于评估肝硬度的剪切波成像方法，广泛用于肝纤维化的无创评估。但TE不能用于有腹水、BMI高、肋间隙窄及ALT水平升高的患者，因其弹性测量的成功率会明显降低[10]。TE在没有直接B超引导下进行，不能有效避开血管等组织，对评估区域的识别有误差[11]；TE只能测定单点的弹性值，对弥漫性病变评估效果好，需测10次以上来保证数据准确性。但优点是快速、可重复性高，无超声基础者稍经培训即可独立操作。

一项应用TE的回顾性分析[12]将肝硬度和脾硬度对GOV严重程度的预测能力进行对比，结果显示中重度GOV组肝硬度和脾硬度的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.955和0.989，截断值为29.6 kPa和45.5 kPa；预测EVB时肝硬度和脾硬度的AUC分别为0.860和0.923，截断值为33.2 kPa和55.2 kPa，特异度为66.02%和90.48%，敏感度为95.24%和86.41%，脾硬度预测能力更好。另一项应用TE并纳入99例大型GOV肝硬化患者的研究[13]也证明了这一观点，脾硬度及肝硬度预测临床显著门静脉高压的AUC分别为0.91和0.74；脾硬度和肝硬度值分别为48.9 kPa和16.0 kPa时检测临床显著门静脉高压的准确率分别为79%和75%，脾硬度敏感度及特异度均高于肝硬度。然而，TE测量值上限为75 kPa,脾硬度常达到该值以上[14]，存在测量误差。针对这一缺点，Stefanescu等[15]使用改良过的TE探头测量脾硬度、肝硬度值，提高测量上限至150 kPa(100 Hz)，并与普通上限为75 kPa(50 Hz)的探头加以对比，结果表明脾硬度(100 Hz)的测量成功率(92.5% vs 76.0%)及预测大型GOV的AUC(0.782 vs 0.720)均高于脾硬度(50 Hz)。脾硬度(100 Hz)预测VNT时AUC(0.780)高于肝硬度 (0.615)。联合脾硬度@50 Hz(26.5%)或脾硬度@100 Hz (38.9%)可显著提高Baveno Ⅵ标准的避免内镜检查率(8.1%)。另一项同样应用了改良过的TE探头的研究[14]也得出了相似的结论。

许多文献报道的结果，如截断值、阳性预测值和阴性预测值等差异较大，导致TE检测肝硬度值不足以单独对GOV进行预测，所以肝硬度应与其他非侵入性检查联合以提高准确性及灵敏度[16]。

BavenoⅥ共识[1]提出，TE检测肝硬度<20 kPa和PLT>150×109/L时，发生GOV且需要治疗的风险非常低，患者可避免内镜检查，每年重复进行TE和PLT随访即可。之后的研究[17]提出以TE检测肝硬度<25 kPa和PLT>110×109/L作为扩展BavenoⅥ共识，其与BavenoVI共识避免内镜检查率分别为40%和20%，相比之下虽有所提升，仍存在大量不必要的内镜检查[18]。Abraldes等[19]和其他学者[10,20-21]的研究表明，TE检测肝硬度与其他非侵入性工具结合可进一步提高GOV的预测能力。Kim等[6]对280例乙型肝炎肝硬化患者用TE检测肝硬度值，用logistics回归分析提出了LSPS模型(TE检测肝硬度值×脾脏直径/PLT)，LSPS<3.5时，阴性预测值为94.0%(184例)，而在LSPS>5.5时，阳性预测值为94.2%(69例)。该研究中验证试验的预测值也有相似的准确性(AUC为0.953)。

最近的研究表明，脾硬度比其他非侵入性检查(如肝硬度和LSPS等)对GOV (AUC为0.728)和VNT(AUC为0.756)的诊断准确性高，尤其是对于大型GOV，脾硬度诊断准确性更高(AUC为0.782)；脾硬度与HVPG和内镜检查结果相关性也更好[15]。

1.2 声辐射力脉冲成像技术(acoustic radiation force impulse,ARFI) ARFI优点是无需手动压迫,操作者间差异小,可对组织的弹性特征进行定性和定量分析。目前ARFI测量脾硬度应用于预测GOV的较多，测量肝硬度的报道相对较少。

一项基于ARFI对乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化GOV的研究[22]发现，肝硬化患者PLT减少，脾脏和门静脉直径增加， 肝硬度和脾硬度增加。纳入众多血清学指标、脾硬度和肝硬度的多因素logistic回归分析后，发现只有脾硬度与任何GOV及大型GOV存在相关。脾硬度为3.30 m/s时对大型GOV有较好预测能力(AUC为0.969)。还有研究[7-8,11,18,20]发现，ARFI检测脾硬度与内镜和HVPG相比，在预测GOV和诊断临床显著门静脉高压方面也是准确有效的。

也有研究持不同观点。一项应用ARFI的研究[23]表明，肝硬度预测GOV准确性高(AUC为0.913)，脾硬度低(AUC为0.675)，认为肝硬度可用于筛选需要进一步检查的非晚期肝硬化患者。尽管脾硬度可行性和可重复性高，但预测低级别GOV没有优势，尚不能降低肝硬化患者内镜检查率。

Park等[24]将Kim等[6]提出的LSPS模型进行了改进，将肝硬度的测量方式由TE改为ARFI，称为ASPS模型(ARFI检测肝硬度值×脾脏直径/PLT)。结果显示,ASPS预测代偿期肝硬化患者是否存在VNT的准确性高(AUC为0.946)；对于预测VNT，ASPS<2.83时阴性预测值为98.3%，而ASPS>5.28时阳性预测值为100%，有78%的避免内镜检查率和10%的VNT漏诊率 。

1.3 二维剪切波弹性成像(2D- shear wave elastography,2D-SWE) 最新的剪切波成像方法是利用声脉冲原理的2D-SWE，对肝硬化的超声评估更全面并可减少患者额外的检查费用[11]，检查者可精确选择测量区域，也可用于肥胖和腹水及肋间隙狭窄的患者，若腹水过多或BMI过高也会干扰弹性值测量。而2D-SWE出现时间较TE及ARFI晚，相关研究也较TE少，有待未来进一步研究。

一项基于2D-SWE用于对临床显著门静脉高压诊断的大型前瞻性研究[25]中，肝硬度与脾硬度的AUC分别为0.861和0.837，截断值为24.6 kPa和26.3 kPa，均体现了良好的诊断能力。还有研究[7]表明，GOV的存在和脾硬度之间的相关性取决于肝硬化的病因，例如酒精性肝硬化的脾硬度似乎与GOV的存在无关，而病毒性肝硬化的脾硬度与EVB相关，表明脾硬度在预测病毒性肝硬化的GOV及EVB方面有一定优势。

Petzold等[26]应用SWE将肝硬度与胆囊壁厚度相结合，提高了GOV诊断的准确性，发现进展期慢性肝病患者在肝硬度<9 kPa和胆囊壁厚度<4 mm时发生GOV的风险非常低，可减少内镜检查次数。

Yoo等[27]将Kim等[6]提出的LSPS模型进行了改进，将肝硬度的测量方式由TE改为SWE，称为mLSPS模型(2D-SWE检测肝硬度值×脾脏直径/PLT)。结果提示，预测GOV时，单独2D-SWE检测肝硬度值与mLSPS的AUC分别为0.757和0.813。二者预测VNT的AUC分别为0.712和0.834，表明肝硬度与其他非侵入性工具联合可提高对GOV/VNT的预测能力。

2 三种剪切波弹性成像技术评估GOV风险的价值

在出现时间、应用普及程度及测量技术成熟度上，TE具有显著优势，文献检索中报道数量也明显多于另两种，目前在临床工作中，多数医生也将TE检测肝硬度作为肝硬化患者定期复查的项目。但是在测量技术上，ARFI及SWE均对早期弹性成像技术的缺点进行了补充，二者均可在二维声像图下实时观察并在脏器内任意一处选择取样框，相较于ARFI的单点测量，2D-SWE还可调节取样框大小，受腹水、肥胖等因素的干扰也较TE小，二者测量成功率较TE更高，均无需多次重复测量，还可与常规腹部超声同时检查，减少额外检查费用，操作者也均为超声科医师，对超声方面评估更专业。

3 肝脾超声弹性成像技术在预测GOV方面应用的局限性

(1)不论用哪种技术，脾硬度测量成功率总体上均低于肝硬度。甚至有文献[28]报道脾硬度测量失败率近30%。原因可能为肥胖、腹水、脾直径小或脾位置过高等。(2)许多研究已提出了良好的预测模型，其灵敏度及特异度均较好，但模型复杂时，不利于临床医生直接计算及评价。(3)各个研究纳入病因不同，如酒精性肝炎、病毒性肝炎等，所使用测量技术也不同，数据无法进行对比[16]。(4)门静脉高压达一定阈值时，部分患者除形成GOV外，还可有胃肾分流、脾肾分流、脐静脉开放等自发性分流降低门静脉压力，此时易引起肝性脑病、肠道败血症等并发症，影响肝硬度和脾硬度的评估。(5)若患者已行脾脏切除或者脾脏测量时无法获得稳定值，脾硬度对GOV的评价也不可用。

4 小结

目前已发表的基于弹性成像诊断GOV/VNT的研究中，大部分是关于TE的报道，但是相比于常用的TE，ARFI及2D-SWE在成像技术上有明显的优势。通过广泛地检索文献发现，ARFI和2D-SWE测量肝硬度和脾硬度都是很有前途的GOV/VNT筛选工具，大量研究表明脾硬度甚至优于肝硬度，但现有的肝硬度和脾硬度界值均有显著差异，还需要进一步的临床研究和特定界值的测量。由于缺乏普遍接受的ARFI和2D-SWE的测量质量标准，因此需要进一步研究二者在筛选GOV/VNT时的临床适用性[16]。超声弹性成像技术在肝硬化患者GOV诊断方面的发展目标是保证较低的漏诊率，提高诊断的准确性，减少内镜筛查，而超声弹性成像技术测量联合其他非侵入性检查则有希望进一步提高GOV/VNT的无创预测能力[30]。

作者贡献声明：孙逸飞负责课题设计，资料分析，撰写论文，收集数据，修改论文并最后定稿；黄丽萍负责拟定写作思路，指导撰写文章并修改论文。