原发性胆汁性胆管炎合并自身免疫性溶血性贫血1例报告

吴 蓉， 冷爱民

中南大学湘雅医院 消化内科， 长沙 410008

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化[1]。80%以上的PBC患者常合并至少1种自身免疫性疾病，其中干燥综合征是较为常见的[2]。而PBC合并自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)的病例报告尚不多，现将中南大学湘雅医院收治的1例PBC合并AIHA病例报告如下，并总结国内外近10年报道的诊断为PBC伴AIHA的8例患者临床资料，对以上9例患者的临床特征、实验室检查结果及治疗转归等方面进行分析，以提高临床医生对本病的认识，旨在为临床诊断与治疗提供更科学的理论依据。

1 病例资料

患者女性，61岁，因“间断腹胀12年余，乏力10 d”于2018年3月1日入住本院。患者2005年起开始出现腹胀，辗转多家医院诊断为“隐源性肝硬化”，予护肝、护胃、利尿等对症支持治疗，2008年、2009年曾因呕血在外院共行3次食管静脉套扎术。个人史及家族史无特殊。2015年12月入院检查：ALP 287.7 U/L，GGT 78.6 U/L，抗线粒体抗体M2亚型(AMA-M2)阳性，抗核抗体(ANA) 1∶160(着丝点型)，抗三联体抗体阳性，抗前髓白血病细胞抗体弱阳性，抗核膜糖蛋白抗体(抗gp210)弱阳性；腹部影像学示：肝硬化合并门静脉高压症(脾大、侧支循环开放、腹水)，胆囊大小形态正常、未见结石光团声像、胆总管内径5 mm、内清；胃镜示：食管静脉显露，慢性非萎缩性胃炎及球炎。诊断为PBC失代偿期，予以对症支持治疗后病情好转，出院后患者以0.75 g/d剂量规律服用熊去氧胆酸(UDCA)胶囊，期间病情控制尚可。

2018年2月下旬患者出现明显乏力，伴皮肤黄染及瘙痒，于2018年3月1日入院。体格检查：体温 36.7 ℃，脉搏 98次/min，呼吸 18次/min，血压 87/46 mm Hg。慢性肝病面容，皮肤巩膜黄染，口唇苍白；右侧语颤减弱，双肺呼吸音粗，叩诊清音；腹隆，肝脏肋下可扪及，脾可触及中度肿大，移动性浊音阳性；双下肢凹陷性水肿。血常规：WBC 4.1×109/L，RBC 1.17×1012/L，Hb 57 g/L，PLT 78×109/L；肝功能：Alb 27.0 g/L，TBil 105.4 μmol/L，DBil 34.1 μmol/L，ALT 33.8 U/L，AST 91.1 U/L，ALP 128.2 U/L，GGT 30.2 U/L；免疫全套：补体C4 86.80 mg/L，补体C3 408.00 mg/L，IgG 19.30 g/L，IgA 2090 mg/L，IgM 1560 mg/L；直接抗人球蛋白试验(DAT)：抗lgG+抗C3(++++)；网织红细胞百分比 16.57%；乳酸脱氢酶(LDH) 685 U/L；综合患者情况未行肝穿刺活检，经血液科会诊考虑诊断PBC(失代偿期)合并AIHA。2018年3月6日起予甲泼尼龙40 mg静滴7 d后改口服甲泼尼龙片并逐渐减量，患者Hb稳步上升，至2018年5月28日为102 g/L，因严重肺部感染甲泼尼龙片于2018年5月30日减停，之后患者Hb逐步下降，遂于2018年6月5日予人丙种球蛋白20 g治疗5 d，Hb水平上升而后又呈下降趋势，2018年8月21日Hb降至21 g/L。由于溶血难以控制且抵抗力低下，患者于2018年9月中旬肺部感染加重并出现胆囊炎急性发作，血常规：WBC 23.8×109/L，RBC 0.43×1012/L，Hb 24 g/L，中性粒细胞计数 21.2×109/L；降钙素原 3.93 ng/ml；肝功能：Alb 21.6 g/L，TBil 507.6 μmol/L，DBil 271.4 μmol/L，ALP 113.6 U/L，GGT 28.8 U/L，ALT 30.8 U/L，AST 59.6 U/L；腹部彩超示：门静脉内栓子形成，胆囊泥沙样结石，胆囊炎。积极予以合理抗感染、人丙种球蛋白及对症支持治疗仍无效而死亡。

2 讨论

为进一步探讨PBC合并AIHA的临床特征及治疗转归情况, 笔者在Web of Science、PubMed和中国知网、万方、百度学术中对近10年(2010年1月1日-2020年1月1日)发表的PBC合并AIHA文献进行检索，以2015年中华医学会PBC诊断标准[1]和2017年中华医学会AIHA诊断标准[3]为纳入标准，共检索出8篇英文文献[4-11]，加上本例共9例患者，均为女性，其中年龄在44岁及以下者2例，45～59岁者4例，60岁及以上者3例。对所有病例进行临床及病理特征分析。(1)临床特征：常见症状主要为黄疸、乏力，各7例；其次为皮肤瘙痒、气促(或呼吸困难)，各5例；尿色加深、心悸各1例。常见的阳性体征主要为脾肿大、贫血(或面色、结膜苍白)，各7例；其次为肝肿大 5例，腹水3例。对其他的非特异性表现如纳差、体质量减轻等未进行分析。此外，合并食管静脉曲张2例；合并门静脉高压症2例；合并其他自身免疫性疾病4例；PBC先于AIHA诊断5例。(2)血清学检查：除1例提示肝功能恶化、部分数据缺失外，9例患者血清学检查中ALP阳性率最高，为100%；其次为GGT和TBil升高，各8例；ALT和AST升高，分别为6例、5例。(3)免疫学检查：2例未提供免疫学相关指标，其余7例患者AMA(或AMA-M2)和ANA均为阳性；此外，抗gp210、抗SSA抗体、抗平滑肌抗体、抗Ro-52抗体和抗核小体抗体各2例；免疫球蛋白主要是IgM和IgG升高，各3例，IgA升高1例。(4)溶血相关检查：9例患者中，轻度、中度、重度、极重度贫血分别为1例、3例、4例、1例；网织红细胞、LDH升高各5例，结合珠蛋白降低4例；9例患者均行Coomb’s试验，且均为阳性；其中DAT阳性8例，1例未具体分型。(5)肝脏病理检查：4例患者行肝穿刺活检，其中2例明确提示非化脓性破坏性胆管炎，符合PBC病理改变(其中1例提示合并界面性肝炎，符合自身免疫性肝炎特征性肝组织学表现)；1例提示符合自身免疫性肝病变异综合征，属PBC型，主要累及小胆管，而不累及肝细胞；1例提示符合PBC与自身免疫性肝炎的病理特征并伴有Ⅲ期纤维化。(6)治疗及转归情况：① 6例患者接受UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)联合糖皮质激素(泼尼松或泼尼松龙，起始剂量1 mg·kg-1·d-1或60 mg/d)治疗，其中1例辅以静脉注射免疫球蛋白及静脉甲泼尼龙治疗，另1例辅以静脉注射免疫球蛋白治疗。5例患者在2周～3个月后胆汁淤积指标及Hb水平改善或正常，1例患者溶血无法控制而死亡；② 2例患者接受UDCA 1 g/d治疗PBC，未提及AIHA后续具体治疗。其中1例病程中辅以静脉甲泼尼龙治疗，随访10个月胆汁淤积指标及Hb水平得到一定程度改善，另1例随访3周后Hb水平改善；③ 1例患者接受泼尼松龙60 mg/d单药治疗，3个月后临床症状及生物化学指标改善，患者自行停药，2年后病情复发，予以泼尼松龙60 mg/d及免疫抑制剂硫唑嘌呤50 mg/d治疗，激素逐渐减量至停药，硫唑嘌呤50 mg/d单药维持，随访期间病情保持稳定。

PBC是一种由免疫介导损伤的慢性胆汁淤积性肝病，其发病机制可能与遗传、环境污染、胆道损伤、免疫耐受缺失等因素密切相关[12]。PBC以中老年女性多见，疾病早期大多数患者无明显特异性临床症状，仅有AMA阳性，随着疾病进展或当合并其他自身免疫性疾病时，可出现胆汁淤积和其他自身免疫性疾病相关的肝外临床表现。国外一项研究[13]对1975年-2012年的361例美国PBC患者平均随访(8±6.9)年，结果显示合并肝外自身免疫性疾病的比例达61.2%；而国内研究[14]发现46.6%的PBC患者合并1种甚至多种肝外自身免疫性疾病。干燥综合征是当前报道较多的与PBC合并的自身免疫性疾病之一，其他还包括系统性硬化症、CREST综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎、类风湿关节炎和甲状腺功能亢进或减退[15-17]。目前PBC合并AIHA病例的文献报道并不多，后者为一种罕见的自身免疫性疾病，系自身抗体作用于红细胞抗原致红细胞加速破坏产生溶血，在儿童及成人中均可发病。国外流行病学调查[18]显示AIHA年发病率约为8/100万 ，患病率约为170/100万[19]。基于最佳的红细胞自身抗体反应温度，AIHA可分为温抗体型、冷抗体型和混合型[20]，根据病因可进一步划分为特发性(原发性)和继发性，在温抗体型AIHA患者中，51%可继发于其他疾病[21]。首例PBC合并AIHA病例由Hume等[22]在1970年报道。

从上述报道的9例PBC合并AIHA患者中可以看出，5例患者AIHA在PBC诊断基础上发生，这可能预示着二者之间存在某种关联，而并不是机缘巧合。相关研究[23]表明，不论肝硬化病因如何，50%的肝硬化患者会发生溶血。可能的机制包括胆盐对红细胞膜的直接毒性作用和胆盐诱导机体免疫紊乱，导致新抗原暴露及红细胞自身抗体产生[24]。同时，从治疗方案及疗效来看，1例接受糖皮质激素联合免疫抑制剂方案的42岁患者获得了良好预后；另2例患者接受UDCA治疗PBC，但文献中未提及溶血后续相关治疗，在此不予赘述；在接受UDCA联合糖皮质激素方案的6例患者中，5例患者获得满意疗效，而对于本例患者，2005年初诊时诊断为“隐源性肝硬化”，3年后行3次食管静脉套扎术，已处于肝硬化失代偿期。10年后患者再入院查胆汁淤积指标ALP及GGT升高，血清AMA-M2阳性，ANA阳性，抗gp210弱阳性，腹部B超已除外肝外胆道梗阻，无需做肝穿刺活检即可诊断PBC。患者规律口服UDCA 0.75 g/d治疗，其通过调节胆汁合成及分泌、减少针对胆管的促炎因子分泌及调控细胞凋亡来改善临床指标、延缓肝组织学进展及提高远期生存率。但随着疾病进展，在PBC诊断后不到3年时间，于2018年3月再次入院，发现该患者：(1)明显乏力，出现皮肤黄染及瘙痒；(2)DBil 105.4 μmol/L，IgG升高，Hb 57 g/L提示重度贫血。值得注意的是，本次检查示患者IgG升高，结合ANA滴度等结果尚不能排除自身免疫性肝炎的诊断，但入院时患者已处于严重肝硬化失代偿期，贫血重，PLT低、出血风险大，且合并大量腹水，限制了肝穿刺活检，评估利弊后未行此项有创操作。而患者无慢性失血表现且营养性贫血证据不足，Coomb’s试验阳性，网织红细胞及LDH升高明显，综合以上临床资料及疾病演变过程，患者最终被诊断为PBC合并AIHA。因患者一般情况差未行肝移植，予以UDCA联合糖皮质激素方案，急性期给予静脉甲泼尼龙交替人丙种球蛋白冲击治疗，患者Hb逐渐上升，但因并发严重肺部感染逐渐减停了甲泼尼龙片剂治疗，Hb水平低至极重度贫血标准，溶血相关指标居高不下，肺部感染难以控制，临床疗效不尽如人意。综合上述治疗方案及相关文献报道，在PBC合并AIHA病例中，往往需足够剂量的糖皮质激素来控制患者急性期的溶血，同时予以足够剂量的UDCA或免疫抑制剂维持治疗；对于严重危及生命的溶血，可以考虑静脉注射免疫球蛋白和大剂量糖皮质激素冲击治疗。但也有相关研究[25]指出，应尽可能避免对PBC患者长时间激素治疗，因该类患者细胞介导的免疫功能低下，发生感染的风险更高，且骨量减少的相对风险增加4倍，更易发生代谢性骨病。目前，对于合并轻度AIHA的PBC患者予以UDCA单药治疗，并定期进行患者血细胞计数评估疗效已有成功报道[24]；Kaibori等[26]证实肝移植和脾切除术是治疗PBC合并AIHA的有效方法；但Retana等[27]报道肝移植后也会发生溶血，肝移植和脾切除术后应用免疫抑制剂并不能避免机体进一步产生抗红细胞抗体。因此，需进一步挖掘PBC发生发展的相关机制，以寻找新的特异性治疗靶点来延长患者的生存时间。

临床上对于有黄疸、乏力、皮肤瘙痒及肝酶异常的中老年女性患者，应进一步完善血清相关抗体有助于PBC诊断，以免延误该病的诊断及治疗；其次，对于确诊的PBC患者，若黄疸突然加重，除考虑疾病本身进展外，还需要考虑溶血发生的可能；再者，对于确诊的PBC合并AIHA病例，往往需足够剂量糖皮质激素治疗，或者联合免疫抑制剂及UDCA，根据病情缓解程度，及时、酌情撤减激素，以免并发严重感染，必要时行肝移植和脾切除术治疗。本文旨在提高临床医生对PBC合并AIHA病例的认识，早期识别肝外疾病可改善PBC患者预后及生活质量，因此临床上对该类患者早诊早治显得尤为重要。

作者贡献声明：吴蓉负责拟定写作思路，收集数据，资料分析，撰写论文；冷爱民参与课题设计，指导撰写文章，修改论文并最后定稿。