胆管癌靶向治疗的研究现状

邓海敏， 段华新

湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院 肿瘤科， 长沙 410000

胆管癌是指来源于胆管上皮的恶性肿瘤，且在韩国、日本等东亚国家发病率相对较高。依据不同的解剖学位置，胆管癌被划分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌[1]。因其发病时无突出临床表现，确诊时往往已至终末期，面临治疗手段不足、预后不佳、生存率低等问题[2]。目前最理想的治疗方式仍是手术治疗[3]。对于无法行手术切除的胆管癌患者，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[4]推荐化疗为一线治疗方案，但进展后尚缺乏后续规范化的治疗方案。随着下一代基因测序技术的发展及一些新兴靶点的发掘，靶向治疗逐渐成为胆管癌治疗的热点。

1 肝内胆管癌的分子突变和靶向治疗

1.1 成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR) FGFR包括四种受体亚型(FGFR1、2、3、4)，在人体不同器官分布各有差异。FGFR1主要分布在乳腺癌、肺癌，FGFR2主要分布在肝癌，FGFR3主要分布在尿路上皮癌[5]。在肝内胆管癌中，主要表现为FGFR2基因融合，而在肝门和远端胆管癌中却罕见[6]。

BGJ398是选择性的小分子FGFR酪氨酸激酶抑制剂，其治疗一线化疗后疾病进展且伴有FGFR突变的胆管癌患者的Ⅱ期临床研究[7]显示，疾病控制率(DCR)为75.4%，客观缓解率(ORR)为14.8%，疗效可观，不良反应可控。且正在开展的BGJ398对比一线化疗FGFR2基因融合的晚期胆管癌的Ⅲ期临床试验，结果值得期待。众所周知，靶向治疗后易出现耐药等问题，克服FGFR耐药的相关方案目前正在研究中。TAS-120是一种已进入Ⅰ期临床研究阶段的FGFR抑制剂[8]。Krook等[9]报道了1例FGFR2改变的转移性胆管癌患者，经BGJ398治疗后出现疾病进展，发现FGFR2 p.E565A突变的细胞中出现PI3K/AKT/mTOR信号通路的上调，并提出FGFR和mTOR抑制剂的联合治疗方式解决FGFR抑制剂耐药问题，为攻克靶向药物耐药难题提供了新颖且可行的方案。

Pemigatinib为FGFR非选择性的小分子抑制剂，用于二线治疗FGFR2融合胆管癌，DCR为82%，完全缓解率为2.8%[10]，目前美国食品药品监督管理局已加速批准pemigatinib在国外上市，希望能够造福更多的胆管癌患者。

研究面临的问题：寻找更多的方法克服FGFR的耐药性，如通过转化治疗(化疗先杀灭一部分耐药细胞，再继续治疗)。

1.2 异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH) IDH1和IDH2突变经常发生在各种癌症中[11]。IDH1/IDH2突变促使2-羟基戊二酸水平升高、引发表观遗传学变化及基因的表达，继而导致肿瘤形成[12]。IDH突变在肝内胆管癌中更加频繁[13]。

一种IDH口服抑制剂对IDH1有效率略高于IDH2[14]。Ivosidenib对比安慰剂治疗一线化疗失败的晚期且存在IDH1突变的胆管癌Ⅲ期临床试验[15]结果显示，实验组无进展生存期(PFS)2.7个月，延长总生存期(OS)至10.8个月，降低了63%疾病进展或死亡风险，疗效明显优于安慰剂组。期待IDH突变的靶向药物能够尽快应用于临床，改善胆管癌不尽人意的预后。

研究面临的问题:IDH抑制剂——Ivosidenib已经取得了相对比较可观的疗效，期待尽快加速药物的批准和上市，造福更多的胆管癌患者。

1.3 血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR) 在53.8%的肝内胆管癌中被发现存在VEGF突变，且与预后不良相关[16]。阿帕替尼作为一种VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管的生长，发挥抗肿瘤效应。阿帕替尼已成功应用于包括非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌等在内的多种肿瘤[17-19]。VEGF与VEGFR-2结合后激活MAPK、PI3K、PKC等多条下游信号通路，促进肿瘤细胞存活。阿帕替尼可以通过竞争VEGFR-2的ATP结合位点阻断VEGFR-2介导的信号通路从而抑制肿瘤细胞的生长，成为肝内胆管癌的潜在靶向药物[20]。1例经过一线化疗失败后的肝内胆管癌患者，经过口服阿帕替尼后达到6个月的PFS[21]。Cediranib是另一款VEGFR抑制剂，与安慰剂相比，并未改善晚期胆管癌患者的PFS(8.0个月 vs 7.4个月，P=0.72)[22]。同样，抗VEGF抗体贝伐珠单抗联合化疗(吉西他滨+卡培他滨)也未能显示出临床获益[23]。

研究面临的问题：抗肿瘤血管生成的靶向药物在肝内胆管癌中的疗效尚无定论，需要进一步探索。

1.4 BRAF BRAF基因突变基本上不存于在肝外胆管癌中，但在肝内胆管癌中存在3.3%的突变[24]。BRAF抑制剂已在黑色素瘤、非小细胞癌等肿瘤中显示出巨大的临床获益[25-26]。Silkin等[27]发表了1例携带BRAFV60突变的肝内胆管癌患者在vemurafenib(BRAF V600突变激酶的特异性抑制剂)、panitumumab和伊立替康治疗后达到完全临床反应的病例。目前，对BRAF突变的胆管癌研究较少，正在开展的临床试验有NCT02428712、NCT20122231。

研究面临的问题：BRAF抑制剂目前多是个案报道，需要开展大样本的临床试验加以证实。

1.5 多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂 舒尼替尼为一种能够抑制PDGFR、VEGFR等靶点的小分子抑制剂，已在肾脏恶性肿瘤、胃肠道间质瘤等肿瘤中成功应用[28-29]。1例肝内胆管癌女性患者手术治疗后出现骨转移，经过2种一线二线化疗后PFS不超过3个月，通过测序发现该患者体内存在VHL基因突变，后选择舒尼替尼治疗，2个月后评估病灶为疾病稳定，最终患者在服用舒尼替尼后存活了9个月[30]。发生骨转移的胆管癌患者中位OS一般不超过4个月，而该患者的OS显著高于一般患者，预后改善明显。

研究面临的问题：完善胆管癌的基因图谱，明确胆管癌致病过程中特定的靶点，筛选出多靶点的药物，针对性的开展相关药物研究。

2 肝门胆管癌和远端胆管癌的分子突变与靶向治疗

对肝门部胆管癌和远端胆管癌的基因图谱分析显示，绝大部分的基因突变是一致的。本文将二者一并阐述，统称肝外胆管癌。

2.1 HER-2 ERBB受体酪氨酸激酶家族包含4种细胞表面受体：ERBB1/EGFR、ERBB2/HER-2、ERBB3和ERBB4，在细胞分化、调控等过程中发挥举足轻重的作用[31]。HER-2突变主要见于肝外胆管癌[32-33]。最常见的ERBB2突变是(V777L和pM774delinsMA)[34]。Nam等[35]发现通过进行胆管癌细胞系及小鼠模型的临床前实验，针对该靶点的药物曲妥珠单抗显示出了良好的抗肿瘤作用，表明HER-2可能是一个潜在的靶点。帕妥珠单抗同样作为该靶点的抑制剂，通过抑制细胞增殖显示出了较强的抗肿瘤活性[36]。

研究面临的问题：目前，HER-2基因抑制剂在胆囊癌患者中的效果稍佳，在胆管癌患者中报道较少，主要是临床前的数据，相应的临床药物研究暂缺乏。

2.2 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)

EGFR作为ERBB受体酪氨酸激酶家族另外一种细胞表面受体，同样在肝外胆管癌中的突变率高于肝内胆管癌[24]。厄洛替尼主要通过抑制EGFR信号通路来抑制肿瘤生长。Lee等[37]对比化疗联合厄洛替尼与单纯化疗治疗晚期胆道癌的效果，结果显示，联合组ORR明显高于单纯化疗组(30.1% vs 16.0%，P=0.005)，但2组患者的中位OS相同(9.5个月)，因该研究没有评估EGFR的表达且无亚组分析，所以结果缺乏一定的客观性。一项Meta分析[38]评估在晚期胆管癌中以吉西他滨为基础的一线化疗加入EGFR单克隆抗体的结果显示，在OS、PFS和ORR方面均无统计学意义，且联合治疗显著增加了血液和皮肤等不良反应。不同的是，由韩国学者[39]报道的将吉西他滨通过局部给药的方式注射小鼠体内，观察到可以促进EGFR降解，从而抑制胆管癌的生长。吉西他滨+EGFR协同作用模式对今后胆管癌治疗研究带来了新的启发。

研究面临的问题:(1)如何减轻治疗的副作用。严重的血液学毒性，如中性粒细胞减少、皮疹等不良反应。(2)根据现有的研究， EGFR抑制剂联合化疗对比单药靶向治疗的疗效和安全性尚无统一结论，需要开展更多的临床研究加以证实。

2.3 丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK) MEK是细胞信号通路中的关键物质，并参与肿瘤细胞生长。相比肝内胆管癌，肝外胆管癌表达更高[32]。Selumetinib为MEK1/2抑制剂，ABC-04研究[40]证实，Selumetinib联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌PFS为6.4个月，不良反应可耐受。Binimetinib作为一种强效的、高选择性的MEK1/2抑制剂，联合卡培他滨二、三线治疗一线化疗失败的胆管癌患者，DCR高达76.5%，ORR为20.6%[41]。这些令人鼓舞的临床研究结果为MEK抑制剂在胆管癌中的进一步探索提供了强有力的证据。

研究面临的问题：MEK抑制剂目前主要是在二、三线的临床研究，期待能够早日实现开展治疗胆管癌的一线临床研究。

2.4 肿瘤蛋白53(tumor protein 53, TP53)突变及抑制剂 TP53为一种常见的抑癌基因，其突变多发于泰国血吸虫感染的胆管癌中[42]，且好发于肝外胆管癌[32]。双微体2基因(murine doubleminute 2, MDM2)是p53蛋白的负反馈调节剂，当两者结合时p53蛋白会被消耗，导致抗肿瘤作用被削弱。Idasanutlin是一种口服MDM2拮抗剂，目前正在Ⅰ～Ⅲ期研究中开发，用于治疗实体和血液系统恶性肿瘤[43]。

研究面临的问题:现仍缺乏TP53抑制剂在胆管癌中的临床药物研究，希望后续开展临床试验造福更多的患者。

3 小结与展望

近数十年来，对胆管癌的治疗研究一直未见确切疗效，随着下一代分子测序技术发展及一些新兴靶点的挖掘，使得胆管癌基因图谱得以进一步完善，Pemigatinib开启了胆管癌靶向治疗的新时代，该药于今年5月底在美国正式上市，其他靶向药物如Ivosidenib也取得了令人可观的疗效。少许靶向药物已经取得了突破性的进展，但针对其他靶点(VEGFR、MEK等)的抑制剂，目前大多是个案报答，或局限于Ⅰ、Ⅱ期临床试验(详见表1)，需要大样本多中心的临床数据加以证实，且同时需要解决耐药、不良反应等问题。总之，随着精准医学和个性化治疗的深入开展，靶向治疗有望成为胆管癌治疗新的突破点。

表1 胆管癌相关药物临床试验

作者贡献说明：邓海敏负责查阅文献，收集资料，撰写论文；段华新负责修改论文及定稿。