体外受精-胚胎移植相关并发症的研究进展

张晓丽，任永变，黑江荣，雷 媛

美国生殖医学会指南指出育龄期夫妻双方有生殖愿望，正常性生活1年及以上而未怀孕称为不孕症。我国不孕症发病率为7%～10%，且逐年升高。越来越多的需求促进了辅助生殖技术不断创新与进步，现已推出第四代辅助生殖技术。迄今为止，全世界体外受精-胚胎移植已行数百万例次，随着环境改变、工作及生活压力的增大,辅助生殖技术的需求也在增加。体外受精-胚胎移植与自然妊娠有着本质区别，前者过程包括对配子及胚胎的人工技术操作，它的受精和最初的胚胎发育均在体外进行，培养液成分无法做到与人类体液成分完全一致，因此越来越多的研究者在提高辅助生殖技术成功率的同时，也在探讨该技术的安全性及是否会增加母婴并发症。针对这方面的研究众说纷纭，有学者认为辅助生殖技术相关并发症是辅助生殖技术带来的多胎因素及不孕症夫妇的生物医学社会背景引起的，而非人为技术引起的[1]。故本文通过对近年来相关文献进行分析，总结体外受精-胚胎移植相关并发症的最新研究成果。

1 不孕原因及相关因素

不孕症在世人眼里是一种不愿提及的生殖健康缺陷，发病率逐年升高。国外研究指出20%～30%的不孕症是由男性单独引起，而继发性不孕最常见于女性[2]。国内高月月[3]研究指出原发性不孕发病率(52%)略高于继发性不孕发病率(48%)，且女性不孕因素要多于男性不育因素，女性主要问题在输卵管上，而精液异常为男性的主要问题。除了明显的病因，不孕症又与哪些因素相关呢？占琼等[4]研究中提示有6个与不孕症相关的危险因素，分别是年龄、体质量指数、咖啡因类饮品、睡眠质量及时间、社会工作压力和使用电子产品时长。但国外Ricci等[5]研究发现，夫妻双方在行体外受精-胚胎移植前1年摄入适量咖啡因与不良助孕结果无关。关于咖啡因对妊娠期并发症的影响需继续观察。武珊珊等[6]研究显示，阴道的酸碱度可因紧张情绪而变化，可能会不利于精子存活，从而导致不孕。不孕症夫妇常因长期不孕而焦虑，甚至有抑郁倾向，而这种不良情绪，在某种程度上又会降低自然妊娠率甚至辅助妊娠成功率。但国外Nicoloro-SantaBarbara等[7]指出，在辅助生殖技术治疗期间所产生的焦虑、抑郁等不良情绪似乎与不良辅助生殖技术结局无明显相关性。但有学者提出不同的看法，他们认为不孕症会不同程度地损害患者身心健康，负面情绪也会影响治疗效果，这些不良情绪很可能会增加患者患精神疾病的风险[8-9]。同样国外Ghaedrahmati等[10]研究抑郁症危险因素时发现不孕症占重要地位。因此，医护人员要注意不孕症患者紧张、消极等不良情绪，对不孕症患者适当采取有效措施，尽量缓解其不良情绪，从而提高其心理健康水平，可在一定程度上提高不孕症治疗效果。

2 超促排卵重要并发症——卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulate syndrome, OHSS)

OHSS是在诱导排卵过程中出现的一种医源性并发症，它的发生可能与用药种类、剂量以及患者对药物的敏感性有关。有学者认为OHSS与多种炎性介质及细胞因子有关联，这些介质与因子会使得毛细血管增生，通透性增加，造成血栓形成及电解质紊乱等。国外Mourad等[11]研究显示在辅助生殖技术进行过程中发生的OHSS是一种治疗诱发疾病，并发现其在多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)患者中的发病率明显高于其他疾病患者，且病情更为严重。严重的OHSS会一定程度威胁患者生命，那我们该怎样治疗？徐敏等[12]在治疗重度OHSS中应用了腹腔穿刺留置术,她发现这样不仅可提高临床疗效，而且不会增加住院时间，还可减轻患者经济负担。同样王亚丽和张祎[13]加用小剂量多巴胺治疗重度OHSS，发现病情明显好转。但我们必须认识到OHSS的预防较治疗更为重要。有研究发现窦卵泡数及褪黑素可预测OHSS的发生[14-15]。陈宏[16]在有OHSS高风险患者黄体期输注葡萄糖酸钙、促性腺激素释放激素拮抗剂等药物，结果发现OHSS发生率明显下降。杨启杭等[17]研究发现，高孕激素状态下促排卵技术可降低卵巢高反应人群早发型中、重度OHSS的发生率。因此应选取合适的方法预防OHSS的发生，即使不幸发生了OHSS，我们应积极寻求最佳治疗方案，将健康及经济损失降到最低。

3 辅助生殖技术与异位妊娠

异位妊娠是妊娠常见病。有研究指出，因辅助生殖技术导致的异位妊娠发生率升高，约是自然受孕所致的2～5倍[18-19]。冉圣元等[20]发现自然妊娠发生异位妊娠的位置近80%为输卵管，宫角占1%左右。而章烨和谢华芳[21]对实施辅助生殖技术后发生异位妊娠的人员进行统计，结果发现输卵管妊娠率为86.25%，但宫角妊娠率却为自然妊娠所致的6倍，因此他认为辅助生殖技术增加了一些较为罕见部位异位妊娠的发病率。在体外受精-胚胎移植中，哪些因素会促进异位妊娠的发生呢？阿尼古力·沙比尔[22]回顾性收集辅助生殖技术后成功妊娠300例的临床资料，发生异位妊娠率近6%，他认为输卵管本身堵塞和炎症、雌激素水平异常、移植胚胎数量及某些技术操作为异位妊娠的危险因素。有研究指出，输卵管因素或有输卵管手术史、移植胚胎时子宫内膜厚度与异位妊娠的发生有关[23-24]。国内外研究均通过单因素分析发现，在男方不孕行辅助生殖技术过程中，女性异位妊娠发生率较低,若女方不孕行辅助生殖技术过程中，其异位妊娠发生率高[25-27]。因辅助生殖技术成本较高，怎样降低助孕后异位妊娠的发病率呢？炎症不仅在女性不孕原因中占重要地位，而且增加了异位妊娠的风险。我们应注意加强女性的保护意识，减少意外怀孕，尽可能减少宫腔操作及输卵管相关操作，若必须行相关操作时，应加强预防感染等治疗，尽最大可能减少输卵管周围炎的发生。吴洋等[28]研究指出，行体外受精-胚胎移植前建议切除双侧输卵管，可减少异位妊娠的发生。但国外Vignarajan等[29]却提出，对于输卵管积水患者行体外受精-胚胎移植时，在腹腔镜下行近端输卵管阻塞手术要比行双侧输卵管切除术，在临床妊娠及活产率等方面表现出更大的优势，且流产率也低。同样Hong等[30]也指出，对不孕症患者在行体外受精-胚胎移植前予输卵管介入栓塞，较未处理者可减少不良妊娠结局。

4 辅助生殖技术与围生期母婴并发症

随着辅助生殖技术的发展，越来越多的试管婴儿出生，人们开始关注此项技术是否会对围生期母婴并发症产生影响。国内外对体外受精-胚胎移植相关并发症的研究中，大部分是与自然妊娠作对照，忽视了不孕症夫妇本身潜在的疾病风险。虽有研究者提出不孕因素的重要性，但国内少有报道。因此，体外受精-胚胎移植相关并发症需从不同层面去研究，综合各方面研究结果再对体外受精-胚胎移植的安全性下定论。现通过回顾文献，总结体外受精-胚胎移植患者围生期母婴相关并发症。

4.1妊娠期高血压 妊娠期高血压是危害母婴健康的重要并发症。Gathiram和Moodley[31]研究中提到，每100名孕产妇中就有5～8名患有妊娠期高血压，严重影响母婴健康。此病临床表现多种多样，临床诊断与治疗有一定困难。林方方和哈灵侠[32]研究发现，不管是多胎还是单胎妊娠患者，妊娠期高血压发病率试管组高于自然妊娠组。国外Zhu等[33]对2006—2014年共2641名行辅助生殖技术患者和5282名自然妊娠者进行比较，结果发现辅助生殖技术增加了妊娠期高血压的发生。同样袁燕[34]及韩文菊等[35]也得出了相同的结论。

4.2妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM) GDM是常见且危害母婴健康的妊娠并发症。随着社会及时代的发展，生活水平的不断提高，GDM发病率逐渐升高。多项国内研究认为，体外受精-胚胎移植组发生GDM的概率要远高于自然妊娠组[34-35]。陈钰仪等[36]通过对体外受精-胚胎移植患者及自然妊娠患者行糖耐量试验发现，行体外受精-胚胎移植者特别是30岁以上者出现糖代谢异常的可能性较自然妊娠者大，这可能与患者的年龄、体质量指数及辅助生殖技术带来的多胎因素有关。但国外Imudia等[37]的研究指出，单胎及双胎试管组在GDM发病率上高于自然妊娠组。因此我们是否该考虑GDM与不孕症患者本身病因有关。 Palomba和Falbo[38]研究提示，PCOS妇女有增加GDM及妊娠期高血压等妊娠相关并发症的风险。同样Kouhkan等[39]研究指出，孕酮给药途径、既往OHSS风险及PCOS史可能是辅助生殖技术妇女发生GDM的危险因素。

4.3早产儿及低出生体质量儿 早产儿某些脏器发育可能还不够完善，因此早产儿病死率较高。Qin等[40]通过大样本回顾性分析得出，辅助妊娠组早产儿及低出生体质量儿出生率要远高于自然妊娠组。有研究提示早产可能与孕产妇的年龄、多胎多产或多次的宫腔操作有关[41-42]。也有研究指出，辅助生殖技术中的一些非自然操作可能影响胎盘的发育，引起早产[43-44]。国外Sunderam等[45]研究指出，体外受精-胚胎移植组发生低出生体质量儿的概率要远高于自然妊娠者，约为1.43倍。更有研究指出在试管组低出生体质量儿危险因素中，不孕原因似乎占很大比重[46-47]。因此我们也开始考虑辅助生殖技术带来的早产儿及低出生体质量儿的原因除多胎外，是否与不孕因素有关联，国内外对此方面的研究少之又少，需今后进一步研究。

4.4出生缺陷 辅助生殖技术操作是否会影响婴儿安全，已引起广大医学工作者的研究热潮，这也是辅助生殖技术安全及长远发展所必须承受的考验。高雅[48]通过mate分析得出结论，不管是单胎还是双胎试管婴儿均比自然受孕婴儿发生出生缺陷的风险高，但为弱相关。杨霖昀和冉琴[49]研究表明，羊水量及性状异常、GDM和胎膜早破为体外受精-胚胎移植出生缺陷的危险因素。李莎和张云山[50]认为不管是体外受精-胚胎移植还是自然受孕发生的最常见的出生缺陷均为先天性心脏病，并且胎龄、产次及妊娠期相关并发症均为体外受精-胚胎移植出生缺陷的影响因素，但其中不包括年龄。但张丽丽等[51]却发现年龄与体外受精-胚胎移植出生缺陷有相关性，超过35岁的女性相关性更强。国外Hansen和Bower[52]认为体外受精-胚胎移植和不孕症病因，均有可能增加出生缺陷的风险。因此出生缺陷与辅助生殖技术有关还是跟不孕症病因有关，还需我们进一步探讨。

综上，辅助生殖技术是一把双刃剑，此项技术所带来的相关并发症需找到最合适的治疗及预防措施，尽量减少患者的痛苦及经济负担。围生期母婴并发症的增多与辅助生殖技术所带来的多胎因素有关，但排除多胎因素后，某些并发症较自然妊娠发病率还高，这是否与辅助生殖技术本身的操作有关，还需我们进一步深入研究。但我们也不能忽视不孕症夫妇本身的生育背景，因此类患者本身就患有严重的不孕不育症，故辅助生殖技术的安全性还需从不同角度、更全面地去分析。