肺浸润性黏液腺癌六例误诊分析

熊 鑫，刘 领，吴文杰，何彦侠，薛 兵

肺癌是全世界病死率最高的恶性肿瘤[1]，严重威胁人类健康，不同病理类型肺癌的治疗及预后差异较大，因此确定肺癌的病理类型显得尤为关键。自1960年第一版肺癌分类标准问世以来，曾进行多次修订。2011年，WHO取消了“肺泡细胞癌”这一术语，2015年修订版中引入了肺浸润性黏液腺癌(pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma， PIMA)的概念，用来代替原来的黏液性肺泡细胞癌[2]。因PIMA无典型症状和体征，影像上亦无特征性表现，临床极易误诊、漏诊。本研究收集2016年5月—2018年12月我院呼吸内科诊治的PIMA患者6例，均曾被误诊、误治，现回顾分析病例资料，以提高临床医师对本病的认识，减少误诊发生。

1 临床资料

1.1一般资料 6例男3例，女3例；年龄63～77岁；病程2周～2年；双肺弥漫型病变4例，单侧病变2例；伴高血压2例，冠心病、不稳定型心绞痛、肾透明细胞癌左肾切除1例，贫血1例，子宫肌瘤1例，有肺癌、结肠癌手术史1例；均无肿瘤家族史。

1.2症状体征 6例中发热(37.5～38.3℃)、咳嗽、咳痰3例(伴呼吸衰竭2例、咳白色泡沫痰1例)，咳嗽、咳痰伴胸痛1例，气短、呼吸困难1例，无症状1例。双肺无啰音及双肺细湿啰音各3例。

1.3医技检查 ①实验室检查：查血白细胞升高3例[(12.2～13.9)×109/L]，正常3例；血氧分压下降3例(46～70 mmHg)，正常3例；C反应蛋白(CRP)升高4例(9.47～119.00 mg/L)，正常2例；癌胚抗原(CEA)升高3例(29.2～140.2 mg/L)，鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)升高1例(20.6 ng/ml)，余肿瘤标志物正常2例。②胸部CT检查：病变位于右下肺及左下肺各1例，双肺4例。胸部CT表现为双肺弥漫型病变4例：实变伴磨玻璃影3例，存在支气管充气征2例，伴单侧胸腔积液及囊腔样改变各1例；孤立型病变2例：实变、支气管充气征伴空洞1例，实性结节、空泡1例。③其他检查：支气管镜检查2例，未见异常；正电子发射体层扫描CT检查2例，1例不除外结核，1例淋巴瘤待除外；基因检测2例，阴性1例，KARS阳性1例。

1.4误诊情况 本组1例于常规体检时发现，1例因胸痛首诊于三级医院心内科，余4例均首诊于二级以上医院呼吸内科，误诊为肺结核、重症肺炎各2例，肺脓肿及肺炎合并支气管扩张各1例。本组误诊时间2周～2年。

1.5确诊及治疗 2例孤立型病变及1例弥漫型病变合并囊腔样改变患者行CT引导下经皮肺穿刺病理检查确诊。1例弥漫实变型病变伴磨玻璃影、单侧胸腔积液患者，完善胸腔穿刺病理检查确诊。余2例弥漫型病变患者由B超引导下经皮肺穿刺病理检查确诊。免疫组织化学染色(免疫组化)检查示： CK7(+)6例，Ki-67(+)4例，Napsin-A(+)2例， TTF-1(少许+)1例。6例确诊后给予手术切除治疗、化疗、靶向治疗各1例，放弃治疗2例，转院1例。

1.6治疗转归 本组给予化疗者随访1年，仍在治疗中，病情相对稳定；给予靶向治疗者随访3个月，病情基本稳定；给予手术切除者随访2年，病情平稳，无复发；转院者失访；放弃治疗者1月余后死亡。

2 讨论

2.1疾病概述 PIMA属于原发性肺黏液腺癌(primary pulmonary mucinous adenocarcinoma， PPMA)[3]，是PPMA独立的变异亚型，目前相关研究较少，多在PPMA研究过程中涉及。PPMA起源于柱状上皮细胞或杯状细胞，因分泌大量黏液并聚集在肺泡内而得名，约占肺腺癌的0.25%[4]，以周围型多见，临床表现缺乏特异性。本组6例均为周围型，与文献报道一致。

2.2临床特点 PPMA一般分化程度高，恶性程度低，早期不易发现，临床症状出现较晚，常以咳嗽、咳痰及胸痛为主[5]，可有痰中带血，易被误诊为其他疾病，尤其易误诊为肺炎、肺结核。本组6例中，发热3例(2例出现呼吸衰竭)，胸腔积液导致气短、呼吸困难1例，咳嗽、咳痰伴胸痛1例，其中5例曾接受抗生素治疗，症状极不特异，可能与患者误诊时间较长，早前症状未引起临床医师重视，且病变范围弥漫，对肺功能影响较大有关。

2.3实验室检查 肿瘤标志物对肺癌的诊断具有重要意义，但目前尚未发现针对PIMA的特异性肿瘤标志物。文献报道CEA、细胞角蛋白19片段抗原、神经元特异性烯醇化酶、癌抗原(CA)125、CA15-3可作为肺癌的辅助诊断指标，且灵敏度随着病程进展而升高，其中CEA对肺腺癌诊断灵敏度最高[6]。本组CEA升高3例(29.2～140.2 mg/L)，SCC升高1例(20.6 ng/ml)，可见CEA针对PIMA同样具有一定的提示意义。

2.4影像学表现 PIMA可单发也可多发(即孤立型和弥漫型)[7-8]，病灶密度多不均匀，并伴有磨玻璃密度影,增强扫描后多呈轻中度强化[9-10]。Wislez等[11]研究发现，典型的孤立型黏液腺癌CT多表现为实性或部分实性结节,纯磨玻璃密度影或实变影少见。弥漫型黏液腺癌可表现为实变伴支气管充气征，类似炎症表现[12-13]。当肿瘤体积较大时，CT影像可表现为类圆形或不规则团块影，中间可伴厚壁空洞[12]。PIMA对支气管及血管的破坏性较轻，导致影像学常表现出枯枝征或血管漂浮征，医师阅片时应对支气管充气征的细微不同进行辨别。PIMA肿瘤细胞分泌的大量黏液可填充肺泡腔，使肺叶膨胀、叶间胸膜膨隆，并可导致管腔阻塞形成活瓣，气体易进难出，进而出现类似空洞表现。因此有研究认为，CT的肺外周囊液性或空洞型肿块伴囊液性或空泡型卫星灶表现对本病诊断有一定特征性[14]。PIMA的黏液性成分及鳞屑样生长使得瘤内较少出现纤维化、瘢痕并产生收缩拉力，因此少见毛刺征及胸膜凹陷征[15]。

2.5诊断与鉴别诊断 病理检查为PIMA确诊金标准，标本可由多种途径获取。痰脱落细胞学检查具有价格低廉、简便、无创的优势，但检出阳性率较低，本组中无由痰脱落细胞学检查确诊患者。其他有创获取病理检查标本的途径包括胸腔穿刺、支气管镜检、经皮肺穿刺活检、胸腔镜肺活检甚至开胸肺活检。获取标本方式的选择应在能明确诊断的前提下，尽量选择对患者身体损伤小、费用低、检出阳性率高的方法，具体要根据患者病情综合判断[5]。本组中3例由CT引导下经皮肺穿刺获得，2例由B超引导下经皮肺穿刺获得，1例由胸腔穿刺获得。

临床中PIMA最易与肺炎、肺脓肿、肺结核混淆。肺炎、肺脓肿多急性起病，患者有受凉或劳累史，存在发热、脓痰等感染症状，白细胞、CRP等炎症指标多明显升高，部分肿瘤标志物可升高，但升高幅度并不大，一般抗感染治疗效果显著。肺炎所致肺组织实变密度相对较高，不伴肺脓肿时密度较均匀，叶间胸膜无膨隆，支气管走形自然，支气管阻塞、管腔扩张常见[3]。而PIMA与炎症可同时存在，但抗感染治疗效果多不明显，且脓痰少见，肺组织实变密度偏低且不均匀，叶间胸膜可有膨隆，支气管僵硬、厚薄不均似枯枝。肺结核多有结核中毒症状，同时病灶周围多有卫星灶、树芽征，肿瘤标志物一般正常，结核感染T细胞斑点试验及结核菌素纯蛋白衍生物试验阳性对肺结核有一定的提示意义。PIMA更多表现为囊液性或空泡型卫星灶，当CT平扫呈较低密度,增强扫描呈不均匀轻中度强化,内部有空泡征及支气管充气征,病灶周围存在磨玻璃影，且治疗和随访过程中磨玻璃影无明显变化甚至增大、实变时,则要考虑PIMA的可能[16]。

2.6治疗及预后 PIMA应采取以手术为主，化疗、放疗、靶向治疗等相结合的综合治疗方式，并结合患者自身情况制定个体化治疗方案。对早期无胸膜、肺内及远处转移者可行手术切除。高比例KRAS突变而少见EGFR突变的PIMA者不能耐受放化疗，或在放化疗无效或效果欠佳时可选用靶向药物治疗[2]。PIMA预后相对较好，但肿瘤较大、分期较晚、淋巴结转移患者预后差，KRAS突变是术后病情进展的危险因素[17]。Hata等[18]认为，伴支气管充气征或磨玻璃密度实变影,类似炎症表现的PIMA者预后不佳。本组1例病灶表现为结节影患者，予手术切除治疗后预后较好；KARS突变1例，予靶向治疗3个月效果较好；2例死亡者一直误诊为肺炎，确诊时已发展至呼吸衰竭，丧失了最佳治疗时机。

2.7误诊原因分析

2.7.1认识不足：接诊医师诊断经验不足、警惕性不高、诊断思维局限，遇到发热合并肺部阴影患者首先想到感染性疾病，而忽略了对非感染性疾病的鉴别。本组1例误诊时间长达2年，临床表现为反复发热、咳嗽、咳痰，曾4次被诊断为肺炎，在多家医院经抗感染治疗临床症状缓解后再发，并未引起临床医师警惕，而未对肺炎反复发作进一步查找病因，是导致该例误诊的主要原因。

2.7.2临床表现不典型：PIMA早期无特异性临床表现，可无症状，或仅表现为咳嗽、咳痰等非特异性表现，易造成误诊。PIMA后期因肿瘤细胞分泌过多黏液阻塞气管，可出现发热、气短、喘憋等表现，很容易误诊为肺炎等感染性疾病，即使后期出现呼吸衰竭，仍可能误诊为重症肺炎。

2.7.3过度依赖影像学报告：部分临床医师阅片不够认真，无独立阅片的习惯及能力，依赖影像学报告，并认为支气管充气征只存在于感染性疾病，同时过分相信正电子发射体层扫描CT诊断的准确性。

2.7.4实验室检查结果干扰：临床普遍存在一种错误认识，认为肿瘤标志物升高很可能就是肿瘤，而正常则可排除肿瘤。但本组2例肿瘤标志物正常，使得临床医师未能早期考虑到PIMA的可能。血白细胞及CRP等感染指标升高，将临床医师的关注点集中到了感染性疾病，而忽视了PIMA。

2.7.5患者认知不足：患者及家属缺乏相关专业知识，对自己的健康关注度不够，自我保健意识匮乏。本组误诊2年的患者反复多次诊断肺炎，医师多次建议复查胸部CT，但患者及家属未能遵医嘱进行复查，延误了疾病的诊治。

2.8防范措施 ①临床医师应加强学习，遇到临床表现为发热、咳嗽或胸痛等症状,首诊为肺炎或结核者，即使治疗后体温恢复正常，症状好转，也应及时复查胸部影像学[19]。对复查胸部CT病灶吸收不理想者,应及时完善支气管镜肺泡灌洗脱落细胞学、刷片或肺穿刺活检等检查,以提高临床诊断率,减少误诊。②临床医师应加强对PIMA影像学的充分认知，养成独立阅片的习惯，提高阅片能力，戒掉完全依赖影像学报告的恶习。PIMA影像学表现具有一定特征性，对疑似患者应仔细分析影像学检查资料,找到细微不同是提高诊断率的关键。遇到胸部CT表现为实变合并支气管充气征，而临床无感染症状，肿瘤标志物升高，抗感染治疗效果不佳者，需警惕PIMA可能。③正确认识肿瘤标志物的意义，阴性并不能排除肿瘤，而阳性则应重点排查肿瘤。④加强患者的健康宣教，提高自我保健意识。

总之，PIMA具有独特的临床特点，恶性程度较低，进展较慢，定期体格检查、提高自我保健意识，可发现早期病变。临床医师应加强对PIMA的学习，提高警惕性，若能在PIMA早期发现并给予及时治疗，则可减少误诊误治，改善患者预后。