生前预嘱二十年变迁：从临床试验谈起*

2020-12-11张红梅李沂泽孔胜男

医学与哲学 2020年22期

张红梅李沂泽孔胜男

生前预嘱(living will) 是指患者在意识清楚、具有决定及表达能力时，预先对失去表达能力时想要进行的医疗救治手段的一种提前指示，是具有法律效力的提前指示性文件[1]，也是预立医疗指示(advanced directives，ADs)[2]和预立医疗照护计划(advance care planning，ACP)[3-4]的重要组成部分。生前预嘱在欧美等国家均已立法，我国台湾地区、香港特别行政区的发展较早也相对成熟。随着我国逐步步入老龄化社会，生前预嘱的普及要求将更加迫切，但将传统价值观和生前预嘱相关理念与现行医疗体系有效融合困难重重。本文以生前预嘱相关临床试验为切入点，总结分析了近20年国外生前预嘱相关临床试验的特点及发展趋势。对生前预嘱在我国推广实施受阻的多方面因素进行分析，并立足我国基本国情、文化以及医疗环境等特点，提出建议。

1 生前预嘱相关临床试验的特点及发展趋势

笔者以“living will”“advanced directives”“advance care planning”“end of life decision”为检索词，在Clinicaltrial及Clinicalkey网站检索了2000年～2020年生前预嘱的相关临床试验项目，分析比较了研究内容、方式、受众等因素的变化情况。

1.1 生前预嘱相关临床试验注册概况

1.1.1 国家分布情况

2000年～2020年全球共有15个国家注册生前预嘱相关临床试验。2000年～2009年仅有2个国家注册，其中美国17项，德国1项。2010年～2020年注册国家数量增至15个，其中美国84项，加拿大10项，比利时7项，法国7项，中国5项(香港特别行政区4项，台湾地区1项)，瑞士4项，德国2项，丹麦2项，新加坡2项，北爱尔兰2项，瑞典1项，英国1项，西班牙1项，希腊1项，韩国1项，见图1。

图1 生前预嘱相关临床试验注册国家分布情况

1.1.2 注册量与时间变化趋势

2000年～2020年全球共注册生前预嘱相关临床试验148项。2000年～2009年注册数量较少，仅18项；2010年～2020年注册数量升至130项，其中2015年～2020年有91项。近5年来生前预嘱相关临床试验注册数量明显呈上升趋势，见图2。

图2 生前预嘱相关临床试验注册数量变化趋势图

1.2 生前预嘱相关临床试验注册内容

1.2.1 研究类型与方法

2000年～2020年生前预嘱相关临床试验的研究类型主要为干预性研究和观察性研究。干预性研究126项，占85.13%。观察性研究22项，占14.87%。干预性研究的试验方法以随机平行对照为主，占总研究数量的65.54%。观察性研究的试验方法以前瞻性研究为主，占总研究数量的11.49%。近十年来上述两类研究的数量都有明显增长，见表1。设计方法方面，开放性研究66项，占比44.59%，盲法研究82项，占比55.40%，见表2。

表1 生前预嘱相关临床试验类型

表2 注册临床试验盲法研究情况(n)

1.2.2 受试者类别

2000年～2009年生前预嘱相关临床试验的受试者主要有肿瘤患者、健康志愿者、普通住院患者、艾滋病病毒感染者、精神病患者、ICU患者、无家可归者、心/肾功能衰竭者，其中肿瘤患者占33.33%，健康志愿者占22.22%，因项目数较少，其他受试者类型较为分散，不具有代表性。2010年～2020年受试者增至20类，其中慢性病(不包含肿瘤)患者32项(24.61%)，肿瘤患者32项(24.61%)，肿瘤/慢性病患者21项(16.15%)，健康志愿者11项(8.46%)，养老院6项(4.61%)，医护人员6项(4.61%)，痴呆/认知障碍患者5项(3.84%)，艾滋病病毒感染者4项(3.07%)，其他还包括退伍军人、血透患者、普通住院患者、骨髓移植患者、ICU患者、无家可归者、血液病患者、精神病患者等，见图3。

图3 生前预嘱相关临床试验受试者人群变化情况

1.2.3 生前预嘱相关临床试验干预方式

2000年～2009年生前预嘱相关临床试验中采用的干预方式主要分为4大类：(1)决策辅助工具，包括视频干预3项，纸质资料干预3项(2项采用改进的ADs文件，1项书写“五个愿望”)，计算机/网络干预2项(包括交互式计算机程序、交互式网站)；(2)访谈/教育/培训共5项；(3)专业人员引导干预3项；(4)ACP 3项(以家庭为中心的ACP 2项，以患者为中心的ACP 1项)。2010年～2020年采用的干预方式涵盖了上述4大类，并且每一类别在原有基础上又有一定的细化、创新：(1)决策辅助工具，包括视频干预20项，纸质资料干预19项[简报/宣传册/教育手册3项，常规ADs文件5项，不同文字的ADs文件1项(英文/西班牙文)，不同阅读难度的ADs文件1项，Stanford letter 3项，设置预先指令默认选项5项，对预先指令选项进行扩展解释1项]，音频对话工具干预2项，计算机/网络干预14项(交互式计算机程序/网站9项，prepare for you care 网站4项，电子邮件1项)；(2)访谈/讨论/教育/培训/咨询类17项(常规访谈5项，专业咨询5项，团体访视2项，ACP知识培训2项，沟通课程2项，“表达我的选择”1项)；(3)专业人员引导干预4项(护士1项，医生2项，协调员1项)；(4)ACP 32项(除常规、以患者或家庭为中心的ACP外，还出现了一些新型ACP，如基于网络型、基于游戏型、多专业型等)；(5)以医院为基础的干预2项(建立医学保健规划教育部门1项，建立标准化报告模板1项)；(6)以游戏为引导的干预8项(临终对话游戏4项，结构化对话游戏2项，棋盘游戏1项，纸牌游戏1项)；(7)其他干预手段，如正念认知干预、经济鼓励等。见图4。

图4 生前预嘱相关临床试验的干预方式变化趋势

1.2.4 生前预嘱相关临床试验的研究内容

2000年～2009年生前预嘱相关临床试验的研究内容包括以下五类：对生前预嘱使用的影响因素的调查研究5项(27.77%)，ACP与标准(普通)护理计划比较2项(11.11%)，对生前预嘱不同干预方法之间的比较1项(5.56%)，生前预嘱使用情况调查3项(如ADs接受率、满意度、生命维持治疗选择与偏好等，占比16.67%)，促进ACP实施的方法研究7项(38.89%)。2010年～2020年以上五类研究的数量均明显增长，研究主要类别逐渐趋于稳定并有所拓展。其中对生前预嘱使用的影响因素的调查研究17项(13.08%)，ACP与标准(普通)护理计划比较15项(11.54%)，对生前预嘱不同干预方法之间的比较22项(16.92%)，生前预嘱使用情况调查22项(16.92%)，促进ACP实施的方法研究44项(33.85%)，生前预嘱认知状况调查10项(7.69%)。2000年～2009年无生前预嘱认知状况调查研究的注册数据，但在该时间范围内有多篇文献报道，考虑与未注册相关。见图5。

图5 生前预嘱相关临床试验研究内容变化趋势

2 从临床试验变化谈生前预嘱变迁

2.1 生前预嘱关注度持续上升

临床试验在一定程度上代表着某个领域的前沿热点，其所产生的结果对评价某种干预措施的效果、成本效益比、推广应用的范围乃至对医学进步、技术提高、科学创新都是至关重要的。

20世纪70年代美国率先提出生前预嘱的概念，并通过了《自然死亡法案》，成为全世界第一个建立生前预嘱相关法律并将其合法化的国家[5-6]，也是目前开展生前预嘱相关临床研究最早最多的国家。随着生前预嘱概念在全球的推广，世界各地都相继开展生前预嘱推广应用。目前全球很多国家都颁布了生前预嘱的相关法律法规，支持人们通过生前预嘱的方式，有尊严地走完人生的最后一程。生前预嘱的接受与认可程度不断提升，但总体上仍以欧美国家为主。美国之所以能在此领域最早开展临床研究，并且研究数量及质量均遥遥领先，主要原因在于：(1)西方伦理文化的影响：西方伦理文化最鲜明的特征即开放、外向、主动性，注重社会的作用，强调人道主义以及个人的尊严和价值[7]，生前预嘱的目标是为了保证个体的医疗自主权，提高疾病终末期人群的生命质量和死亡质量，该目标符合西方文化的本质。(2)对待死亡的态度：在西方文化中，谈论死亡相关话题并不是一件坏事。西方人在现世与来世中，侧重选择追求来世的幸福，当面对死亡的时候，更多地展现了人类无畏的勇气[8]。西方文化鼓励人们制定生前预嘱，尊重本人意愿安排生命末期最后的时光。(3)对病情告知的态度：在西方国家，无论患者的病情严重程度如何，医生都有责任向患者如实告知病情，患者的知情权和自主权受到国家法律的保护，患者有权决定治疗方案。以上因素推动了生前预嘱相关实践活动的开展，促进了生前预嘱相关法律法规的颁布，反过来良好的法治保障更加有利于生前预嘱相关实践及临床研究的开展，形成一种良性循环。近十年来，全球注册生前预嘱相关临床试验的国家及项目数量明显增多，在一定程度上反映出越来越多的国家开始重视并参与到生前预嘱的实践活动中，积极推动生前预嘱的实施向最佳化、规范化、个体化的方向发展。由于国家、社会、个人等多层面多因素的影响，亚洲国家注册生前预嘱临床试验的数量增加比例仍明显低于西方国家。

2.2 生前预嘱受众范围逐步扩大

人口老龄化已经成为21世纪全球大多数国家都要面临的严峻挑战，随之而来的一系列医疗和社会问题关系到国家社会的稳定。随着老龄化程度的加剧和疾病谱的变化,老年慢性病及肿瘤患者将越来越多，如何使这部分患者在生命终末期尽可能地接受符合自己意愿的治疗，实现“尊严死”，同时避免医疗资源的浪费、减轻家庭经济负担一直都是很多专家学者所关注的问题。肿瘤患者一直都是生前预嘱相关临床试验的主要受试者，近十年来受试者扩大到了更大的范围，包括其他慢性病患者以及需要接受长期医疗护理的人群，例如，晚期心力衰竭、晚期慢性阻塞性肺病、失代偿性肝病、终末期肾病、需要长期接受血液/腹膜透析、肌萎缩性侧索硬化症等患者，同时也出现了针对一些特殊群体，包括医疗系统工作人员、退伍军人、接受骨髓移植的患者、儿童患者、痴呆/认知障碍患者、艾滋病病毒感染者以及以养老院整体为单位的研究。例如，Piers等[9]基于文献、专家讨论结果，经过痴呆患者及同行评审小组的验证，为痴呆患者制定了更加有针对性的ACP。Mitchell等[10]开展了一项目的在于了解基于视频的辅助决策工具是否有利于提升痴呆患者ACP效果的随机临床试验。Svareid等[11]开展的研究以养老院整体为受试者，目的在于提高挪威养老院ACP的质量和使用。Sudore等[12]比较了在退伍军人中使用交互式、以患者为中心的ACP网站(PREPARE)与易于阅读的ADs能否增加ACP的效果。而Lyon等[13]的研究是一项针对晚期青少年癌症患者(14岁～21岁)及其监护人家庭以家庭为中心的 ACP 项目。

2.3 干预方式有所创新、细化

生前预嘱在实施的过程中存在多种问题，例如，参与者的医疗知识缺乏、阅读水平偏低、决策/沟通困难等[14]。如何通过对参与者进行积极干预，提升其医疗知识水平、减少其决策过程中的心理矛盾、降低不确定感、促进生前预嘱的实施、提高生前预嘱的质量，是研究者们一直积极探索尝试的方向。无论是引入不同的决策辅助工具，还是进行访谈、教育、培训、咨询，以及专业人员的引导干预，其目的都是通过为患者提供个性化的疗护信息，帮助其了解不同选择的利弊、相应结局，促进患者与医护人员、家属之间的交流，做出高质量的决策[15]。近十年来干预手段较从前明显增多。辅助决策工具方面，采用视频、纸质资料、计算机/网络进行干预的研究项目数量明显增加。同时也出现了针对特定群体(儿童患者、痴呆/认知障碍患者等)的特殊视频工具，纸质资料不再仅限于常规的ADs文件，还出现了不同文字、不同阅读难度、设置不同预先指令默认选项或对常规选项内容进行扩展解释的ADs文件，以及多种宣传/教育手册等，计算机/网络干预方式也更加多样化。在访谈干预方面，除一对一访谈模式，还出现了团体访视模式。除访谈干预外，还新增了沟通培训课程以及专业咨询等。采用ACP干预的临床试验主要目的在于对ACP与常规护理计划或不同ACP进行比较，近十年来两类比较的研究数量均有增加，并且多项临床研究在常规的ACP基础上引入了多种不同类型的新型ACP，如便利型、基于网络型、基于游戏型、儿童型、多专业型、交互型等。

在上述干预措施的基础上还出现了以医院为基础的干预、以游戏为引导的干预、正念认知干预等。干预措施逐渐多样化，尽管不同的干预措施都有自身的优劣，但其目标都是一致的：提高受众医疗知识水平，帮助受众表达自己的疗护意愿并与医护人员、家属或决策代理人进行更深入的沟通，从而减少决策过程中出现的矛盾、提高生前预嘱完成率，促进ACP的发展。在临床实践过程中需根据不同群体、不同需求选择适合的干预方式，必要时可将多种干预方式结合使用[16]。

2.4 临床试验类别趋于稳定并有所深入和拓展

近十年来生前预嘱相关临床试验的重点仍集中在生前预嘱使用情况、影响其使用的因素的调查、ACP与常规护理计划或不同ACP之间的比较、促进生前预嘱实施的方法创新等方面，研究主要类别逐渐趋于稳定并有所深入和拓展，并且各个类别的研究又进一步细化、深化。对生前预嘱认知状况进行全面细致的调查分析，是其他生前预嘱相关临床试验能够顺利开展的基石。只有掌握了人们对生前预嘱的认知情况，才能发现生前预嘱实施过程的问题所在，才能有针对性地开展解决问题、促进生前预嘱实施的临床试验，进而推广应用。

3 生前预嘱在国内实施受阻的相关因素

3.1 国内生前预嘱的应用现状

生前预嘱相关实践在我国台湾地区和香港特别行政区发展的较早也较为成熟。2000年，台湾地区通过了“安宁缓和医疗条例”，允许20 岁以上具有完全行为能力的患者在其疾病终末期可签署ADs文件，拒绝心肺复苏等救护措施，是亚洲第一个使生前预嘱合法化的地区[17]。并且在 2013 年的第 3 次修正案上，进一步简化了ADs的步骤，提出仅需 1 名关系最亲近的家属的见证即可完成一份ADs[18]。2015年，进一步通过了“病人自主权利法”，并于2019年开始施行，成为迄今为止亚洲颁布的首部以患者的医疗自主权利为规范重点的法律。未来在台湾地区包括各类终末期患者、处于不可逆转的昏迷状态、永久植物人状态以及极重度失智等患者都可选择拒绝或接受医疗，达到善终的目的。该法不仅对终末期患者的善终权进行保障,同时对患者的其他权利也进行了完整的规制,以确保患者在医疗救治过程中的尊严与地位。这是对先前立法的进一步完善，具有更大的适用意义[19]。

香港特别行政区于2004年开始以非立法的形式推广生前预嘱[20]，同时建议使用ADs表格[21]。 2006 年，香港法律改革委员会在《医疗上的代作决定及预设医疗指示报告书》中对医护人员提出要求：在医疗救治过程中尊重患者的自主选择权，遵守其制定的ADs。2009 年，香港食物及卫生局在《将预设医疗指示引进香港》的文件中指出，在公众尚未广泛接受ADs的情况下，将其法律化是不合理的[22]。

我国大陆地区生前预嘱推广起步较晚，发展缓慢，现仍处于萌芽状态。目前最显著的成果是2006年由罗点点创办的名为“选择与尊严”的公益网站以及以 5 个愿望的形式推出的首个“预先委托”的民间版本。2011年首本专门介绍 ACP 的书籍——《我的死亡谁做主》出版。2013年，“北京生前预嘱推广协会”正式成立。此后在全国人民代表大会和全国政协会议上，也出现了推广生前预嘱的相关提议[23]。

在临床研究方面，目前国内仅香港特别行政区以及台湾地区在Clinicaltrial等网站注册了生前预嘱相关临床试验，大陆地区尚未有相关信息。笔者又以“生前预嘱”“预先指示”“预立医疗照护计划”“预立照护计划”“临终决策”为检索词在中国临床试验注册中心进行检索，结果显示仅2019年香港中文大学注册相关临床试验1项。继续检索CNKI、维普等中文数据库的相关文献，发现从文献类型来看主要以生前预嘱相关理念的解析为主，开展的临床试验多为探索、观察性研究，例如，某地区的某类人群对生前预嘱的认知现状调查，调查人群主要集中在晚期肿瘤及其他慢性病患者。

3.2 生前预嘱在国内发展受阻的相关因素

实践的难题往往源于理论的难题。尽管越来越多的专家学者开始关注ADs制度，提议将这一制度合法化。但由于我国的文化背景、复杂的医疗环境等原因，ADs的推广及临床研究发展仍然很缓慢，其成熟还需要一个漫长、循序渐进的过程。

3.2.1 文化因素

中国的伦理文化主要以儒家思想为核心，强调人伦，家庭观念深入人心，传统的孝道文化根深蒂固，偏爱追求现世的幸福，对死亡选择回避。故在病情告知方面，绝大多数人对生命终末期的患者选择隐瞒病情，尤其是癌症患者，认为隐瞒病情对患者的治疗是有利的，而同时知晓病情的患者也很少主动与医护人员、家属讨论死亡的话题，最终到生命终末期的时候，患者已不具备表达自己真实愿望的能力，家属也只能替患者做出决定。大部分国人对新型医疗措施及手段持保守、观望态度，接受速度较慢。不仅在生前预嘱相关临床试验方面，在其他临床研究中，参与积极性也远低于西方人。

3.2.2 制度因素

截至目前，生前预嘱在我国大陆地区仍处于民间推广阶段，尚无相关的法律支持或者禁止公民签署生前预嘱。在实际医疗救护过程中，家属的支持与认可是处于疾病终末期的患者能否真正实现其生前预嘱中的意愿的关键所在。并且生前预嘱的制定有多个环节以及严格的操作流程，任何一个环节出现问题，都很难保障患者的自主选择权。在进行生前预嘱相关临床试验的过程中，无相应的研究规范引导，对受试者、研究员、赞助者等各方人员都不能提供更佳的保护。

3.2.3 宣传因素

中国人向来忌讳死亡，认为谈论死亡是非常晦气的事情，尤其是肿瘤患者。绝大多数家属认为和肿瘤患者谈论生死不仅不利于其治疗，反而会增加其心理负担、加速其死亡。鉴于家属的要求，以及国内复杂的医疗环境，为避免医疗纠纷，大部分医护人员也尽量选择避免和患者谈论死亡相关的话题。生前预嘱这一概念在21 世纪初才逐步引入中国大陆地区，目前尚未普及到民众当中，甚至包括医护人员在内对其认知程度都很低。张蓉蓉等[24]对上海市浦东新区的2个社区、1所社区医院和1所养老院的394名老年人进行了生前预嘱认知情况的调查，结果显示社区老年人对生前预嘱的认知度仅为8.88%。王毅欣等[25]对中国科学院合肥肿瘤医院的598名肿瘤患者的调查结果显示，97.1%的患者从未听说过或者对生前预嘱概念不清楚、不了解。武燕燕[26]对首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心的老年科120名护士进行了相关调查，结果显示其在“生前预嘱概念的认识”维度得分仅(1.50±0.84)分，处于较低水平。谈学灵等[27]对成都大学医学院以及成都市第二人民医院的305名医护人员进行调查，结果显示，医护人员对ADs的知晓率为18.7%，医生的知晓率高于护士。

3.2.4 医护人员因素

医护工作者在生前预嘱的推广和实施过程中扮演重要角色。但生前预嘱引入我国时间较短，医疗单位暂未开展生前预嘱相关培训，医护人员对其了解疏浅，对生前预嘱相关概念的认识仍处于较低水平。我国目前也尚未出台相关的法律文件。基于国内复杂的医疗环境，对医务人员在临床推广实践、进行生前预嘱相关研究的过程中的权益缺乏相应的保护。

4 在我国推广生前预嘱的建议

4.1 国家政府层面

4.1.1 逐步完善生前预嘱相关法律法规

生前预嘱可防止医疗父权的滥用、有利于化解医疗自主权代理中可能出现的争议[28]。中国大陆地区直到2006年才出现非官方组织开始推广ADs，目前尚未通过任何与生前预嘱有关的法律。结合我国基本国情及现有法律，可参考我国香港特别行政区及台湾地区的经验，积极探索适合我国大陆地区的生前预嘱的法制化路径。众多学者建议可采取先以非立法模式推广生前预嘱制度，到一定阶段再以立法确认的模式。在后期立法过程中可以1990年世界卫生组织提出缓和医疗为基准，并需要将其与遗嘱相关法律区别，同时要对生效条件进行严格限制，避免滥用。

4.1.2 加大资金投入，完善配套措施

2016年，我国第一项ACP相关的研究课题获国家自然科学基金资助[29]，这是良好的开端。临床试验是新型医疗理念、措施、手段的先行者，充足的资金投入，完善配套措施是开展高质量临床试验的基石。我国人口众多，现有公共医疗资源十分紧缺，目前仅北京、上海等经济发达地区才设有专门的临终医院，难以满足数量庞大的终末期患者的医护服务的需求。一套完整的生前预嘱计划，不仅需要法律保障，还需要专门的临床医护人员对患者病情进行全程监测和及时跟进，不仅需要通过药物、医疗设备有效减少患者痛苦，还要有心理医生、亲属的配合以及安静舒适的治疗环境。这些都需要时间、人力、财力、物力等持续投入。

4.2 社会层面

积极开展生死教育，加强生前预嘱宣传，提高社会认知度。开展生死教育的方法有很多，有学者认为可以将受众分为医护人员、高级知识分子、老年和文化知识水平较低的群体，针对不同群体的认知特点和接受理解能力，采用不同的方法开展生死教育、进行生前预嘱宣传[30]。也有学者建议将生前预嘱与安宁疗护进行协同宣传，运用新媒体等技术手段提升受众的接受程度；也可采用多学科、团队合作的形式，以家庭为对象进行访谈，促进医护人员、患者及家属之间的深入沟通[31]。还可以在社区、学校、养老院等场所采取公益讲座、海报宣传[32]等方式进行相关概念的教育，提高生前预嘱的社会认知度。

4.3 积极开展高质量生前预嘱相关临床试验

4.3.1 拓展研究方法

目前国内开展的生前预嘱相关临床试验较少，现有文献以理念解析、小范围的观察性研究为主，与欧美等国家相比差距明显。未来可借鉴国外该领域临床试验发展路径以及研究论文，结合实际情况设计实施生前预嘱相关临床对照研究，逐步扩展研究主题，扩大受众人群，提升生前预嘱相关临床试验质量。

4.3.2 变革研究主题

我国对生前预嘱的关注起步相对较晚，近年来随着国家安宁疗护相关政策法规出台以及生前预嘱领域国家科研基金资助力度的提升，生前预嘱相关研究与文献逐年增加，但研究领域主题未有明显变化，仍主要集中在认知与态度以及影响因素的调查分析方面，缺乏具体的实证研究。未来研究主题应逐步细化、深化，例如，将关注点优先放在以晚期肿瘤患者以及其他慢性病患者为主的发病率较高、对健康及公共医疗资源影响比较大的人群；结合推广实施过程中凸显的问题，以具体的促进或阻碍因素为切入点深入分析其影响效果并构建具有针对性的干预策略。

4.4 重视医疗单位及医护人员的作用

医护人员担任生前预嘱推广、实施的前线工作。尤其是接触疾病终末期患者比较多的科室的医护人员应通过网络、培训班、查阅文献等途径主动提升自身生前预嘱相关知识、理念的储备，加强生前预嘱沟通交流的技能，积极参与推广生前预嘱和临终关怀服务的工作。医疗单位也应大力开展生前预嘱相关培训学习及临床研究，支持鼓励医护人员对生前预嘱相关工作进行创新实践，共同促进生前预嘱的推广及实施。