临床试验受试者补偿存在的问题及改进措施探讨*

2020-12-11唐宏川

医学与哲学 2020年22期

吴爵唐宏川蒋辉

医学研究的根本目的是为产生新的知识，但此目的不能凌驾于受试者个体的权利和利益之上，因此，受试者权益保护是临床研究首要考虑的问题之一[1]。2016年《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》规定：免费和补偿原则是基本伦理原则之一，因为受试者自愿参加临床试验承担健康风险，而申办者或研究者是研究结果的直接受益者，因此，研究发起单位及个人应当根据受试者参加研究而导致收入损失、占用时间、往返研究机构交通费及因此而产生的一系列费用给予适当的补偿[2]。2020年《药物临床试验质量管理规范》也明确规定：伦理委员会应当确保知情同意书、提供给受试者的其他书面资料说明了给受试者补偿的信息，包括补偿方式、数额和计划，但在实际执行过程中，对于补偿仍缺乏具体可操作的指导原则，例如，存在补偿的范围、标准、方式不明确，受试者的自身权益保护意识薄弱，申办者、研究者与伦理委员会的责任意识不强，补偿报销手续繁琐与兑现时间长等问题，不利于受试者权益的保护。本研究对补偿相关概念进行了界定，对补偿存在的问题进行了具体分析，并提出了针对性的改进建议，旨在为保护受试者补偿权益提供理论参考。

1 补偿与赔偿的概念界定

《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第十八条规定：临床研究需符合依法损害赔偿原则、免费和补偿原则。其中赔偿和补偿的含义不同：赔偿是指对受试者因参加药物临床试验而遭受到的与试验相关的人身损害，包括直接和间接损害，预期和非预期的损害，以及身体、财产、心理、社会伤害所给予的弥补偿付。补偿指对受试者在参加临床试验期间所产生的合理支出以及给他们所造成的时间损耗、身体损耗等所给予的费用报销以及适当的弥补偿付[3]。受试者同意参加临床试验并签署知情同意书，存在部分权益的让渡，但从公平的角度来讲，应该给予适当补偿达到伦理的平衡。

临床试验的赔偿与补偿存在一定差异，两者主要区别归纳总结详见表1。

表1 临床试验赔偿与补偿区别的对照表

2 存在的问题

2.1 补偿的范围界定不明确

补偿的范围界定不明确是补偿难以具体实施的主要难点之一。有研究者提出受试者激励及补偿主要包括收入损失、交通费及时间花费等，与临床试验无关的医疗服务和免费的治疗和检查以及预期可能风险、不适及不便等额外开支等三个方面[4]。但目前仍没有相关法规及指导原则对受试者参加临床试验补偿的具体项目清晰明确规定，而申办者与研究者在制定补偿方案时，经常仅对随访交通费或采血等基本项目进行补偿，而对受试者参加临床试验的精神激励、陪同家属、住宿费及餐饮费等相关费用没有进行具体详细的预算与核实，对于真正保护受试者补偿权益显然是不够的，当然超范围或增加过多补偿项目对受试者参加研究可能造成不当影响也是不正确的，因此，界定“与研究相关”补偿的内容非常必要。

2.2 补偿金额缺乏具体核算标准，报销手续繁琐

补偿金额是伦理委员会审查的重要内容之一，如金额对受试者的补偿是否适当[5]。补偿金额无核算标准依据，加大了伦理委员会审查难度，如在不同的研究方案设计中、不同研究机构伦理委员会判定标准、不同地区消费水平等也存在很大程度的差异。在同一研究项目中，虽然对每位受试者补偿金额相同，表面看似乎是公平的对待，但是不同受试者所从事的职业、交通方式、经济收入、家庭条件等对相同补偿金额的期望值或是否存在过度劝诱很难判断[6]。机构报销手续太过繁琐且兑现补偿的时间长，是受试者对补偿产生抱怨的主要原因之一。受试者补偿费用的支付需要遵守医院相关管理制度及财务制度。通常受试者需要提供身份证、银行卡信息、联系方式以及领取签字表等，研究者填写补偿费用申请单，逐一找机构办、财务部、机构主任等签字，财务部最后通过银行转账的形式发放，往往因签字流程较长而耽误受试者的补偿发放。据不完全统计，补偿费发放超过3周以上的研究机构普遍存在。此外，有些研究机构或申办者要求受试者提供凭证实报实销，受试者为了得到补偿而到处寻找报销凭证，无疑给受试者带来了诸多不便。

2.3 补偿的方式单一

目前受试者补偿方式主要是以货币为主的单一方式，不能满足不同受试者多样化的需求。申办者与研究者及机构在合同协议中商定补偿条款，伦理审查通过后，研究者在知情同意过程中向受试者告知补偿方式及金额，由机构财务部门进行统一管理发放。这样的做法具有简单、方便、易操作，但也存在诸多缺点：第一，所有的补偿均以货币形式体现，容易导致补偿金额累计额度较大，对受试者参加临床试验存在不适当影响，同时也容易使公众产生对受试者参加临床试验就是为了获得经济报酬的误解。第二，对于部分受试者，无法通过货币补偿得到真正的受益，如肿瘤晚期患者或无行为能力的受试者无法直接支配补偿费，而参加临床试验的真实意愿存疑。第三，仅以货币形式补偿，忽视了受试者作为志愿者为人类健康做贡献的精神及其他层面的追求[7]，例如，受试者在自己遭遇某种疾病折磨后，希望通过参加临床试验获得有价值的研究为他人及社会做贡献，从而得到家人朋友及社会的支持与高度认可，这才是参加临床试验的主要原因。因此，探索多样化的补偿方式对保障受试权益具有重要意义。

2.4 受试者维权能力与维权意识薄弱

受试者对临床试验相关知识缺乏、信息不对称，是导致维权意识薄弱的主要因素之一。受试者参加临床试验完全是出于在充分知情情况下的自愿选择参加，但是作为受试者，对于享有的权利可能缺乏了解，对于维护自身权益的意识薄弱，很多情况下发生损害时才会重视自己的权利，维护自身合法权益，往往对于试验损害之外的相关补偿关注较少，容易失去保护自己合法权益的机会[8]。此外，受试者虽然知道自己的合法权益，但对补偿的诉求尺度难以把握，因此，容易被动接受申办者、研究者及伦理委员会均认可的补偿，那么这种补偿对受试者而言是否公平公正以及受试者是否能够提出质疑，还需要受试者本身具有较强的维权能力与维权意识。

2.5 伦理委员会履职能力也影响受试者权益维护

2020年《药物临床试验质量管理规范》第三条规定：“伦理审查和知情同意是保障受试者权益的重要措施。”研究者在制定补偿计划时如果未充分考虑受试者补偿或赔偿方案，盲目根据申办者的建议金额、方式等，忽视受试者的补偿诉求与正当权益，从根本上不利于受试者补偿权的保护[9]。而伦理委员会在审查补偿相关信息时，如果缺乏审查经验，能力不足，在审查中未发现补偿存在的伦理问题，或无法解决发现的问题，就不利于受试者权益保障的监督与管理。因此，伦理委员会履职能力是影响受试者补偿权益的重要因素之一。

3 改进措施

3.1 明确补偿的具体内容与范围

补偿的内容和范围与研究目的和具体方法设计，以及实际研究过程中给受试者带来的不便相关。如与常规医疗相比较，涉及是否干预与非干预、创伤与非创伤、是否随机化以及随访等[10]。补偿的内容主要分为以下几个方面：第一，因参加研究占用时间的补偿，包括误工、占用休息时间、填写受试者问卷或日志卡等其他时间；第二，直接产生的费用，如往返研究机构之间的交通费、住宿费及生活费等，此外，如受试者年纪过高或身体条件欠佳，产生的直接费用应该涵盖受试者的陪同人员(一般情况应该至少1名)；第三，营养补助，如抽取血液标本、额外有创伤性的检查、留取尿便标本等，也需要有具体的规定，否则容易遗漏补偿项目；第四，其他合理诉求，除了一般补偿项目，此外还有一些我们难以考虑在内的补偿。例如，受试者因参加研究，而家中的孩子或老人需要雇人照看，否则无法前往研究机构等额外花费。

补偿的范围与补偿内容息息相关。例如，门诊患者在就诊过程中，符合临床试验纳入标准，然后签署知情同意书，纳入受试者，此种情况下，该受试者补偿可以从签完知情同意书开始补偿；如果受试者是从招募广告上了解，打电话进行咨询报名，然后专程到研究机构进行知情同意与参加研究，补偿的范围应该从电话咨询报名之后所产生的费用开始补偿；一般完成最后一次随访为补偿的终止标志，但在完成研究结束后，针对之前研究，受试者可能还会到机构进行咨询或相关检查等，因此，补偿应该也兼顾到这些内容。当研究人员基于健康相关的理由让参与者退出研究时，该参与者需得到试验截止退出之时的补偿。应确保受试者退出或剔除后仍然可以获得相应的补偿，如受试者不再符合入选标准将被剔除，补偿应截止到剔除那天起[11]。

3.2 制定具体补偿标准及提高补偿兑现效率

补偿金额虽然很难精确地计算，但是可以根据补偿是否能够弥补参加研究给受试者带来的负担的角度进行评估，同时为避免过度诱导，对于研究机构而言，应该根据当地经济水平制定补偿标准：(1)误工补助，若受试者能够获取劳动收入，又无法因人而异计算，应统计受试者参加临床研究所花费的时间，目前公认的补偿具体数额应该根据该地区或国家的小时最低工资为基准计算得出[12]。(2)交通补助：根据受试者到临床试验机构的距离与交通工具设施情况给予补助。例如，市区内的交通补助制定统一标准，市区外则根据情况实报实销。(3)住宿及餐饮：外地来院的门诊受试者可能因临床试验而有住宿需求，可按照本市区住宿及餐饮的平均消费水平计发补助，而且受试者住院后其家属也可能有合理的住宿需求，也可根据情况参照市区平均生活水平计发补助。(4)营养补助等：采血、留取大小便、痰液等按照次数补偿，可参照全国水平制定本机构补偿标准。如果补偿金额累计数额太高存在诱导嫌疑，可以将超出预期补偿金额折合成非货币的方式进行补偿或者采取其他有效的方式，而不能轻易剥夺或免除受试者的部分权益。此外，当研究风险不大于最小风险，如研究需要招募足够的受试者时，对于激励性补偿可能影响受试者判断的基本可以忽略。

研究机构应该建立高效的受试者补偿的相关制度，提高补偿兑现效率。特别是在制定补偿计划时，应该明确补偿时限，并在知情同意中详细告知，实施过程中指定专人负责并及时办理补偿相关流程，对于较短周期的研究，如研究总周期不超1周的研究，应该一次性完成补偿；对于较长周期的复杂研究，补偿应该是按照研究进度分阶段地进行补偿，并在该随访时间或试验阶段完成后尽快兑现补偿；此外，避免以完成全部研究后才发放补偿或者扣留前阶段部分补偿金额等任何附加条件来影响受试者是否继续参加研究的意愿。目前，财务审批流程及手续复杂是补偿延后的重要原因之一。建议机构在签订研究合同(协议)时，针对补偿制定条款尽量分类清晰、准确合理；在实际报销过程中，根据受试者较分散的特点，经主要研究者审核，可以授权机构或财务部门专人向受试者进行预先支付补偿费，规定每个月或者定期已支付的补偿进行一次集中发放或者项目结束后一次性报销；此外，根据财务相关规定，收集患者的基本信息或者其他证明性材料是必要的，但是应事先做好相应的信息收集计划，以免办理补偿报销手续时因信息不足重新收集资料耽误时间，给受试者带来额外的不便。

3.3 采取合理的多样化补偿和激励

补偿方式应该根据受试者是否普遍易接受与是否最大程度获益为标准，常见的补偿方式有以下几种：(1)经济补偿：经济补偿是最常采用的方式，不管是申办方还是受试者都容易普遍接受，但在制定补偿计划时候，一定要全方位评估与权衡，做到既适当又公平。(2)提供该研究项目范围之外的免费医疗服务：部分机构可根据受试者的需要提供免费的医疗服务。如CT检查、心电图、超声检查等，当然，该免费检查项目与本次研究内容是无关的，费用由申办方支付。(3)除了购买因参加研究的保险以外，另外为受试者购买其他保险。例如，为受试者购买重大疾病医疗保险等，也可以作为补偿的一种补充方式。(4)研究之外的其他免费培训或咨询：研究者可以免费开展其他疾病相关的健康知识讲座，如糖尿病、高血压等疾病宣教，此外可向受试者提供长期的免费健康咨询服务。(5)其他补偿方式：对于部分受试者，可以提供如食品、营养品、生活用品等补偿；与此同时，对受试者为社会做贡献的牺牲行为可给予必要的精神奖励和政策优待，例如，建立受试者信息档案，为受试者颁发参加某疫苗临床试验的证书等，还可在以后的医疗活动中凭借受试者的档案信息或证书等给予就诊及医疗服务的相应优先权[13]。此外，应该加强受试者参与临床研究的广泛宣传，提高社会公众的认可度。因此，需不断探索多样化的合理补偿方式，满足受试者对参与临床试验的不同层次需求，使补偿和激励发挥更大的作用。

3.4 充分告知受试者补偿权益，提高维权意识

受试者参加临床研究是以健康、身体及精神等作为牺牲，具有充分正当的理由获得合理的补偿[14]。而作为非医学专业的受试者对临床试验及相关知识了解较少，属相对弱势方，因此，应该注重受试者相关权益的告知与保护，在充分知情的前提下提高受试者的维权意识，从而保护其合法权益。首先，在获得知情同意过程中，研究者应当充分告知受试者研究过程，例如，因研究而造成的额外负担或不便也在补偿的范围之内，在任何情况下不能让受试者放弃合法权益以及免除补偿等[15]，如果研究者为了避免经济诱惑而剥夺或削弱受试者补偿的权利是不恰当的，特别是受试者对于临床研究中的相关权益的了解仅从知情同意过程与知情同意书中获得，当研究者未充分告知其权益的时候，受试者对于补偿的正当权益也无从维护；其次，研究机构或组织应该建立相对独立的受试者补偿相关沟通或投诉机制，当他们参加研究的任何阶段都可以进行咨询是否得到了合理的补偿建议，毕竟仅仅咨询研究者可能存在某些顾虑；最后，制定相关补偿的法规细则，对公众进行临床研究的宣传，提高公众对补偿的认知度，以更好地维护受试者的权益。

3.5 提高伦理委员的审查能力

申办者是临床研究经费的资助方，对于补偿费预算不合理，主要存在两个方面：第一，为节约研究成本，对补偿费的预算尽量缩减到最低；第二，为加快研究进度或增加受试者，过度提高补偿金额。以上情况都是应该避免的，申办者应该遵循相关法规，从保障受试者权益的角度出发，公平、科学地设定补偿经费预算，符合补偿的基本原则。此外，研究者与伦理委员对受试者的补偿缺乏经验与合理权衡，难以保证受试者的补偿权益。例如，研究者在拟定协议中缺乏科学合理的预算，补偿难以体现公平原则，从源头上未能保障受试者得到适当补偿的权益，如果伦理委员也缺乏相应的审查能力，受试者的权益损害的可能性增加。因此，提高申办者、研究者及伦理委员的责任意识，以受试者的权益为根本出发点，最大程度地为受试者争取合理权益，同时最大程度削弱因补偿而给受试者带来的不当影响，只有在申办者、研究者及伦理委员共同作用下，才更有利于保障受试者的权益。