影响镁基多孔材料临床应用的问题及解决策略

冀盛亚，徐 珂，冯 振，郑先锋，王卫东，李承斌

（1.河南工学院 电缆工程学院，河南 新乡 453003；2.河南工学院 工程技术中心，河南 新乡 453003；3.河南工学院 材料科学与工程学院，河南 新乡 453003）

我国在1999年已进入人口老龄化社会，预计2025年中国老龄人口数量将突破3亿[1]。同时，我国由于突发性事故导致的骨创伤患者达300万人/年[2]。在此背景下，具有生物相容性的医用植入材料成为由衰老和创伤造成的大尺寸不规则缺损骨组织的高效替代者。

目前，临床应用的骨组织植入材料按照其属性可分为[3,4]：高分子聚合物材料（聚乳酸、聚酯类）、生物陶瓷复合材料、生物惰性金属材料等。高分子聚合物的强度低，且其刚性和抗疲劳性较差。陶瓷材料较大的脆性导致其在冲击载荷作用下易断裂。生物惰性金属材料主要以不可降解的不锈钢、镍钛合金、钴铬钼合金、钛合金为主，这些生物惰性金属材料的弹性模量及强度远高于人体骨骼，易造成严重的“应力屏蔽效应”，影响骨组织痊愈。同时，在长期的使用过程中，生物惰性金属材料会产生磨屑及有毒离子（如钛合金在使用的过程中会溶解析出钒元素，Co-Cr合金会溶解析出钴、铬离子，不锈钢会释放镍离子），造成人体的过敏、炎症或细胞毒性反应，严重情况下会引起组织坏死。对于只需短期植入的材料，如骨固定用骨钉、接骨板合金、棒髓内钉等，不可降解的惰性金属材料还需要二次取出手术，增加了手术风险和患者的病痛，也导致医疗成本上升。

进入21世纪，医用金属植入材料的研发正在从生物惰性向生物活性和功能化（生物相容性、可控降解性、诱导再生性、广谱抑菌性）方向快速迈进，镁基多孔材料凭借其独特的性能优势，正成为医用金属植入材料领域的研究热点[3-5]。

1 镁基多孔生物材料的性能优势

多孔生物材料作为医用金属植入材料的一个分支，是从20世纪中期逐步发展起来的，相对于传统惰性金属植入材料而言，镁基多孔生物材料主要有以下特点：①较高的生物安全性。镁作为人体中重要的营养元素，参与人体正常的新陈代谢，被誉为“人体健康的催化剂”[3]，其在正常人体内的含量约为1mol，仅次于钙、钠和钾，位居第四。前期的人体及动物耐受性实验证实[3-5]，体内过高的镁含量会随着汗液和尿液代谢出体外，不产生体内宿留和沉积，植入镁基材料后的人体没有出现明显的过敏、炎症和排斥反应，无生物毒性。②理想的人体仿生效果及生物诱导性能。将镁基植入材料制备成多孔结构不但具有了人体仿生效果（如图1），更重要的是那些具有空间网络孔隙的多孔金属材料具有较好的渗透性、吸附性及生物诱导性，依托其独特的空间三维孔隙结构，植入体可诱导周边的组织细胞随组织液渗透而粘附在三维孔隙结构中孵育并沿着三维方向生长[6]。Witte[5]等已发现镁合金（AZ91）对骨组织的生长有明显的诱导作用，越靠近镁合金（AZ91）植入体，骨组织的增殖效应就越明显。这主要是因为组织细胞在镁离子刺激作用下可以更多地释放降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP），以促进骨膜内干细胞的成骨分化[7]。③良好的生物相容性。Wolff定律[6,8]指出骨组织受力状态将影响骨骼的生长（重建）、吸收，即其在有承载需求的部位会生长，无需求的部位会被吸收。医用镁基材料多孔化后，其弹性模量与自然骨最为接近，具有较好的生物力学性能，在植入人体后能有效避免“应力屏蔽效应”的发生，促进骨骼的生长和痊愈，并能防止二次骨折的发生[3,5-6]。④可贵的自降解性能。图2为上海交大研发的Mg-Nd-Zn-Zr系镁合金骨钉的体内降解示意图。相对于传统不具有自我降解性能的惰性植入材料（钛合金、钴合金和不锈钢），镁基合金可贵的自降解性能有效地避免了二次取出手术，越来越受到科研工作者的青睐。

图1 医用多孔植入材料仿生结构示意图[6]

图2 上海交大研发的镁合金骨钉体内降解示意图[9]

2 镁基多孔材料临床应用面临的主要问题及应对策略

尽管具有独特性能的镁基多孔材料在医用金属植入领域具有广阔的应用前景，但目前在孔隙结构与尺寸的梯度化制备、生物力学性能的提升及可控降解的实现这三个主要方面亟待改善。

2.1 孔隙结构与尺寸的梯度化制备

多孔生物金属材料必须具有较好的渗透性、吸附性，以诱导周边的组织细胞渗透、粘附及生长[6]，这就要求镁基多孔材料必须是开孔结构。同时，人体骨组织整体密度与结构的非均一性对镁基多孔生物材料孔隙率、孔隙尺寸提出了由内到外的梯度变化要求，并保证植入体具有与自然骨相匹配的力学强度，以促进骨组织嵌合体成形与生长。

多孔金属材料的常用制备方式主要包括[3-6,10-11]渗流铸造法、溶体发泡法、定向凝固法、熔模铸造法、激光打孔法、真空发泡法、激光增材制造（SLM）及粉末冶金法等。渗流铸造法、溶体发泡法、定向凝固法只能制备闭孔材料，这种闭孔材料不利于植入体周边的组织细胞随组织液渗透并孵育。同时，渗流铸造法必需的填充颗粒NaCl产生的Cl离子对镁基体腐蚀严重，不适合用于制备镁基多孔材料。虽然徐建辉等[11]使用MgSO4替代NaCl成功制备出了镁基多孔材料，但产品成型后MgSO4填充颗粒不易彻底清除，也给人体植入带来一定隐患。

熔模铸造法、激光打孔法与真空发泡法虽可制备开孔镁基材料，但熔模铸造法中的石膏模易崩塌且难清除干净，激光打孔法只适合制备厚度不超过1mm的薄板材，真空发泡法孔隙率低且孔型难控制，均不适于镁基多孔材料的制备。

目前较为适合制备镁基多孔材料的方式为激光增材制造（SLM）及粉末冶金法。激光增材制造是按预先设定的路径，采用高能激光束扫描铺覆好的金属粉末并使其熔化而后凝固的一种快速成型技术，激光增材制造已市场化，技术相对成熟（如图3），易于实现镁基多孔材料孔隙结构和尺寸的梯度化。但对于熔点相对较低的镁基多孔材料而言，还需解决增材制造过程中易燃、易气化、致密度差、各向异性及小孔径（500μm以下）制备困难的问题。

粉末冶金法制备的多孔材料损耗低（1%～5%），属于近净成形，不需要后期机械加工（如图4）；而且金属镁的化学活性高，粉末冶金法在真空或还原气氛中烧结，不会氧化燃烧。但其对粉体的要求较高，混粉的均匀性影响产品性能的稳定性。同时，对植入材料而言，形状的多样性与性能的梯度化将导致产品成本升高。

图3 激光增材制造的孔径梯度变化的多孔材料实物图[10]

图4 粉末冶金法制备的Mg-6Al合金多孔材料[12]

2.2 镁基多孔材料与骨组织力学行为的匹配性

资料显示[3,5-6]，自然骨的屈服强度和弹性模量分别为130～180MPa、3～20 GPa；上海交大研发的Mg-Nd-Zn-Zr系镁合金只是作为骨钉材料，而非骨组织替代材料的多孔合金，数据表明，医用合金经过“多孔化”后力学性能显著降低[6]。目前研发的镁基多孔材料的屈服强度和弹性模量分别为8.6～25.65MPa、0.71～2.8 GPa，生物力学性能的提高是镁基多孔材料走向应用的关键因素之一。

提高镁基多孔材料生物力学性能的途径以合金化为主。以生物安全性为主要参考指标，筛选出Ca、Zn、Sr、Si、RE等人体必需元素，这些合金元素可通过细晶强化、弥散强化、固溶强化等手段实现合金生物力学性能的提升。目前已开发出的多种合金体系及其性能指标见表1。

表1 合金元素对镁基合金生物力学性能及降解性能的影响

近年来，对镁基非晶合金的研究成为提高镁基材料生物力学性能的另一个有效途径。非晶合金也被称作“金属玻璃”，它是由液态金属快速冷却后凝固而成。由于冷速快，合金原子来不及有序化而得到一种“短程有序，长程无序”的非晶态合金。由于非晶合金性能优异（高强硬度、强耐磨性及好的耐腐蚀性等）且工艺简单，已成为一类重点研发的新型材料。各国学者以现有的镁基合金系为基础，开发出了Mg-TM-RE系、Mg-Zn-Ca系非晶合金。但作为生物植入材料，其生物安全性还需要进一步的系统化实验的验证[4]。

2.3 镁基多孔材料可控降解的实现

镁具有较低的标准电极电位（-2.37 V），镁及其合金在体液中极易发生降解，发生如下反应[3-4]：

其整体反应方程式为：

由公式（5）可以看出，镁基合金被降解后主要的生成物是Mg(OH)2，其疏松多孔的结构不能有效阻隔合金表面与体液的进一步接触从而延缓合金的降解速度。同时，人体体液中富含Cl离子，其较小的原子半径可以轻易穿透各种氧化膜、钝化膜，与基体发生反应[4]，进一步加剧了镁基合金的降解进程。可参见公式（6）。

基于前期的实验结果，Erinc等[4]提出了可降解生物材料的使用标准：①室温屈服强度>200 MPa，延伸率>15%。②在37℃模拟体液中的有效服役期在3～6个月（或降解速率≤0.5 mm/年）。目前国内能够满足使用条件的可降解生物材料只有上海交大研发的Mg-Nd-Zn-Zr 系镁合金骨钉、骨板[6]。

可以预见，随着镁基生物材料的多孔化，因表面积的增大，势必进一步降低其有效服役期限。同时，镁基多孔植入材料在人体自降解过程中会产生过量的H2而形成皮下气囊，造成局部血液的PH值升高，这会对植入物与骨组织的相互作用产生一定的影响，成为骨组织正常愈合的负面因素[4-6]。这也是镁基多孔材料大规模临床应用的瓶颈之一。

目前延缓镁基多孔材料降解速度的有效手段是合金化及表面处理。镁基多孔材料合金化后，通过阳极氧化、微弧氧化、热液处理及氟化处理可大幅降低其降解速度。

阳极氧化法[26-27]是以镁基多孔材料为阳极，浸没在一定温度的电解液中，在外加电流的作用下，通过电化学反应在镁基多孔材料表面形成10～40μm厚度的氧化膜层的工艺方法。但此工艺产生的氧化膜为双层结构，内层薄而致密，外层厚且多孔，不能有效阻止体液渗入合金基体。图5（a）为阳极氧化处理后镁基合金的表面涂层形态，由图5（a）可明显看到氧化膜上的不连续孔洞。阳极氧化处理后还需表面封孔处理（水合封孔、铬酸盐封孔、硅酸盐封孔、溶胶-凝胶封孔和有机物封孔等），利用封孔处理生成的氢氧化物或沉淀物填充微孔，以提高氧化膜的致密性，降低其降解速度。

微弧氧化法[28-31]是将镁基多孔材料置于电解液中，依靠电参数与电解液的匹配调节产生电弧放电，在镁基多孔材料表面生成一层致密的氧化膜层。同时可通过电解液的选择与匹配来提高膜层的生长速率、致密性及功能性。图5（b）为微弧氧化处理后镁基合金表面涂层形态。微弧氧化法具有工艺简单、生产效率高及无毒环保的特点，工艺性能优于阳极氧化，可大幅降低合金的降解速度，增加其抵抗断裂的能力，生成的表面涂层可延迟周围组织的应激反应，促进成骨。

热液处理法[32-34]是一种简单高效的表面处理工艺，对镁基合金采用不同溶液（NaOH、Hank’s）进行热液处理后，可在合金表面生成Mg(OH)2涂层或无定型的钙磷灰石涂层，图5（c）为热液处理后镁基合金表面涂层形态。涂层可有效阻隔溶液与合金基体的接触，降低镁基合金的降解速度。

氟化处理法[5,35-36]，氟不但具有良好的抑菌性，还能促进成骨细胞的增殖。氟与镁反应生成的氟化镁涂层附着在镁基合金的表面，可抑制点蚀的发生。图5（d）为氟化处理后的AZ31B合金表面涂层形态。体外实验证实，生成氟化物涂层的镁基合金不但具有良好的生物相容性，还有效降低了降解速度。

图5 不同表面处理工艺下镁合金的涂层形态

3 总结与展望

随着现代医疗技术的快速发展，新型生物材料的研发与应用已成为全球经济新的增长点，并逐步成长为新的支柱性产业[37]。资料显示[38]，我国生物医用材料2020年度销售额将达到1355亿美元，年复合增长率接近30%。保守估计，十年内我国将成长为世界第二大生物医用材料市场，而这仅仅是世界市场份额的20%。

生物安全性、梯度化制备、生物力学性能及可控降解这四个主要方面决定了镁基多孔材料能否应用于临床，而这最终取决于生物体内、外实验的系统化和深入化。相信在不远的将来，一定会实现镁基多孔生物材料产业化生产及规模化应用。