中性粒细胞缺乏伴发热的肿瘤患者治疗方案分析

韩 蜜 潘 勇 伍 奕 姚敦武（湖南省肿瘤医院药学部 长沙 410013）

恶性肿瘤是以细胞分化异常、增殖异常、生长失去控制为特征的一类疾病，已成为常见病和多发病，我国恶性肿瘤的发病率持续上升，恶性肿瘤中晚期如已丧失手术机会或不宜手术，常需采用以化疗为主的综合治疗，化疗最常见的不良反应为骨髓抑制，严重粒细胞缺乏会造成发热、感染甚至威胁生命。因此，处理好化疗引起的粒细胞缺乏症是保证化疗足剂量、足疗程完成的关键。中性粒细胞缺乏症定义是指外周血中性粒细胞＜0.5×109/L或预计48 h后＜0.5×109/L，术语“严重的”中性粒细胞缺乏指中性粒细胞绝对值＜0.1×109/L。中性粒细胞缺乏伴发热（以下简称FN）是指口腔温度单次测定≥38.3℃（腋温≥38.0℃）或者（腋温≥37.7℃）持续超过1 h[1]，FN患者由于免疫功能低下，有高度感染风险，需要及时采取一系列治疗措施[2，3]。为探讨这一问题，笔者对某肿瘤专科医院50例肿瘤化疗后出现FN患者的临床资料进行回顾性研究，分析用药情况及对疗效进行系统评价，以期为临床治疗及合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料：以某肿瘤专科医院2018年11月—2019年10月收治的化疗后出现FN的50例患者为研究对象，纳入标准：①化疗前中性粒细胞绝对值在正常范围内或接近正常范围；②年龄≤75岁；③住院期间各项实验室检查资料完善[4]；④在该院住院期间，经化疗中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L。

1.2 方法：收集并记录年龄、诊断、出入院时间、体温各项实验室检查指标、治疗药物名称及转归等，采用Excel收集资料，并进行统计、分析。

2 结果与分析

2.1 一般情况：男性21例，女性29例；年龄18～70岁，平均年龄55.61岁；血液恶性肿瘤37例（急性白血病21例、多发性骨髓瘤7例、非霍奇金淋巴瘤6例以及霍奇金淋巴瘤3例），实体瘤13例（肺癌4例、乳腺癌3例、膀胱癌2例、卵巢癌2例、胃癌1例、宫颈癌1例）。

2.2 化疗方案中所涉及的抗肿瘤药物：长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、多西他赛、奈达铂、卡铂、奥沙利铂、伊立替康、培美曲塞二钠、表柔比星、多柔比星等。

2.3 临床表现：肿瘤患者并发FN的临床表现不典型，症状表现为发热、乏力、腹泻和咳嗽咳痰等，体温波动于37.7℃～40℃，炎症反应不完全，多次血液、体液等标本培养致病菌的阳性率不一致，感染常见部位是呼吸系统、消化系统、皮肤软组织和血流感染等。

2.4 与临床密切相关的病原学：中性粒细胞缺乏伴发热的肿瘤患者免疫功能低下，革兰氏阴性菌感染机会增多[5，6]，主要包括产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌（包括肺炎克雷伯菌）、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单孢菌，产碳氢霉烯酶肠杆菌等，还包括革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林金葡菌、肠球菌等。真菌感染也不少见，以念珠菌及曲霉菌为代表的深部真菌感染最为常见。

2.5 主要治疗措施

2.5.1 保护性隔离：消毒隔离是FN的肿瘤患者护理的重要环节，一旦确诊为FN，立即采取消毒隔离措施，所有患者入住层流病房，防治各类医源性感染。

2.5.2 升白治疗：《美国临床肿瘤协会白细胞生长因子应用指南》指出，应在肿瘤患者化疗24～72 h给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗，用法为皮下注射，用量为5 μg/kg·d-1，直到中性粒细胞绝对值达到2.0×109/L以上停药[7]，检查中50例均使用重组人粒细胞集落刺激因子。

2.5.3 抗菌药物预防性及治疗性应用：在感染危险度和耐药评估后立即经验性使用抗菌药物。初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率[8]，50例患者均使用抗菌药物，27例联合抗细菌感染治疗。使用的抗菌药物主要有注射用美罗培南、注射用亚胺培南、注射用头孢吡肟、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、左氧氟沙星注射液等。所有患者均进行病原学检查和药敏试验，并根据结果调整用药方案。粒细胞缺乏的有侵袭性真菌感染的风险，50例患者中有29例使用抗真菌药物。

2.6 疗效分析：经过一系列的治疗，如使用重组人粒细胞集落刺激因子和抗感染治疗，39例3～7 d后中性粒细胞绝对值恢复正常水平，7例在治疗7～14 d后粒细胞数恢复正常水平，4例死亡。

3 讨论

肿瘤患者由于使用有骨髓抑制作用的化疗药物，中性粒细胞缺乏伴发热感染是常见的、最严重的并发症[9，10]。如采用化疗后中性粒细胞减少性风险≥20%的化疗方案，建议化疗后预防性使用升白细胞药物[11]。重组人粒细胞集落刺激因子是由单核巨噬细胞产生的细胞因子，作用机制为促进造血干细胞增殖增加粒细胞的生成；促进髓系造血祖细胞向成熟粒细胞增殖、分化和成熟；促进骨髓成熟粒细胞向外周血释放；激活成熟粒细胞的功能，延长其寿命；刺激骨髓造血干细胞向外周血释放。重组人粒细胞集落刺激因子治疗FN症见效快，不良反应除了罕见的休克、间质性肺炎等，其他不良反应轻微，主要为可耐受的骨痛、乏力、头晕等[12]。

研究认为，中性粒细胞缺乏持续时间与感染的发生率呈正相关[13]，由于空气中存在大量病原菌以及口咽部定植大量细菌，加上中性粒细胞缺乏患者免疫功能低下，感染易扩散，以呼吸道感染为主，一旦发生感染，病死率高。根据《2016年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》，治疗之前应进行危险性分层，这对于抗感染治疗非常重要，根据危险性分为高危和低危，高危：严重中性粒细胞缺乏（＜0.1×109）或者预计中性粒细胞缺乏持续大于7 d，或者血流动力学不稳定，新发的肺部浸润或低氧血症，肝功能异常（转氨酶水平大于5倍正常上限值）或肾功能不全（肌酐清除率小于30 mL/min）。低危：预计中性粒细胞缺乏在7 d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定[8]。

诊断为低危患者，可在门诊或住院部接受经验性口服或静脉注射抗感染药物。诊断为高危患者需住院治疗，50例患者均为住院期间出现粒细胞缺乏，均住院治疗。FN的肿瘤患者感染病原菌以革兰阴性菌为主，主要为肠杆菌和非发酵菌[14]。在抗菌药物的选择上，建议选择能覆盖铜绿假单孢菌和其他侵袭力及毒力强的革兰阴性杆菌的药物，如碳氢霉烯类（除厄他培南外），哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢他啶、头孢吡肟等，感染部位药物无法达到有效血药浓度或长疗程治疗的重症患者，建议采用联合治疗，可联合使用磷霉素、喹诺酮类及氨基糖甙类。以下特定情况下，可经验性联合抗革兰阳性菌药物，①血流动力学不稳定；②血培养报革兰阳性菌感染；③怀疑有导管相关感染；④影像学确诊感染肺炎；⑤任何部位的皮肤软组织感染；⑥既往有耐甲氧西林金葡菌及耐万古霉素肠球菌等定植。

侵袭性真菌病是FN的恶性肿瘤患者的死亡原因之一，具有高危因素的患者，需进行真菌诊断及病原学检查，但由于临床检查和收集培养对这些感染的早期监测不够敏感，可在出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防侵袭性真菌感染。根据《血液病、恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断与治疗原则》，接受化疗过程中出现粒细胞缺乏为导致临床侵袭性真菌感染的常见高危因素，可预防性使用抗真菌药物。初级推荐的抗真菌药物为氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬净为FN患者经广谱抗菌药物治疗无效疑为真菌感染的经验治疗[15]。

中性粒细胞是机体的防御细胞，在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用，它处于机体抵御微生物病原体，特别是在化脓性细菌入侵的第一线。FN的肿瘤患者免疫功能低下，发生医院感染的机会增加，死亡风险增加。因此，预防和治疗FN尤为重要，相关的措施有：①消毒隔离，让患者住层流病房；②药物预防或治疗，包括升白药、抗菌药物、抗真菌药物等；③定期行血常规、降钙素原、病原学及药敏试验等检查，每天监测体温，根据检查结果调整用药方案。总之，FN的肿瘤患者治疗过程中，应加强风险利益评估及合理用药评估，减少感染，降低病死率。