中蒙药治疗老年骨质疏松机制研究进展

李 娜 田显庭 董 馨 马飞祥 薛培凤（内蒙古医科大学药学院呼和浩特010110）

1 前言

老年骨质疏松主要是以骨质含量低及骨结构退化为特点的代谢性骨病[1]。骨质疏松已成为制约中老年人生活健康的主要代谢性疾病之一，每年巨额的医疗费用消耗在此病的治疗和护理等方面。2015年在美国治疗骨质疏松骨折性疾病的总成本约为190亿美元，预计到2040年将激增3倍以上[2]。随着人类社会的快速发展，人口密度的逐年增大及严重的老龄化趋势，我国骨质疏松患者预计到2030年将达到3.3亿。老年骨质疏松有诸多发病原因，年龄增长引起身体各器官的衰老是主要原因，另外也包括激素水平的改变、基因突变、生长因子、微量元素等。西医关于老年骨质疏松的治疗主要分为抗骨骼吸收和促进骨骼形成两大类，抗骨吸收代表药物有依替膦酸钠、唑来膦酸盐、狄诺塞麦、雷洛昔芬等，促进骨形成代表药物有特立帕肽、安巴洛他定等，此外还包括部分补充稀有元素的药物[3]。

中医将老年骨质疏松分为肾阳虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚及气滞血瘀四个证候类型[4]，向楠[5]提出痰浊也是引起老年骨质疏松的病因。骨质疏松的发生多与肝脾肾有关，中医认为“肾乃先天之本，肾主藏精，肾主骨生髓”。随着年龄的增长，肾精不足，精枯髓少，骨失所养，则发为骨萎、骨枯[6]。肝肾同源，属下焦，肝主筋司运动，肾主水主骨，肝肾统司，全身筋骨，肝气的条达即合肾阳的温煦。《素问·调经论》：“气主煦之，血主濡之”，气血调和才可“濡筋骨，利关节”。“经络之中，必有推荡不尽之瘀血”，瘀血不去则新血不生，致骨骼失养发为骨痿[7]。中蒙医常用中药熟地、山茱萸、当归、川芎、茯苓、牛膝、淫羊藿、续断、杜仲、蓝刺头等，二仙益骨汤、复方黔岭霍和剂、蒙药杜仲二味汤等，皆有很好的疗效[8]。

由于西药存在较多副作用，常常会引发其他病症，而传统用药讲究辨证论治，在整体上把握病症，这与中蒙药多成分、多靶点相关。因此中蒙医药在治疗老年骨质疏松中的作用显得尤为重要。但是目前对中蒙药在治疗老年骨质疏松机制方面的科学研究知之甚少，本文通过总结国内外有关方面的文献，汇总研究进展。

2 基于生命活性物质机制

2.1 体内生命活性物质：随着年龄的增长，骨髓基质干细胞数量缩小，从而导致增殖和分化的缺陷，这些微量的骨髓基质干细胞也会转向脂肪细胞系，引起凋亡增加，成骨细胞减少，增加骨质疏松的发病几率，还显著增加基质成骨细胞诱导的破骨细胞的生成，并促进破骨细胞前体库的扩展[9]。年龄增长伴随的雌激素水平下调，会导致炎性细胞因子水平升高，特别是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和 RANKL，同时会加速净骨质的丢失。雌激素也会明显抑制破骨细胞的生长，导致骨代谢平衡失调，引起骨质疏松[10]。年龄增长也与“炎症老化”有关，同时伴随氧化应激的增加。“炎症老化”的标志是巨噬细胞过度产生促炎（通常是骨吸收）细胞因子[11]。Yadav VK[12]发现衰老会导致蛋白质合成障碍，色氨酸是人体营养的重要物质组成基础，色氨酸在体内分解的羟基化产物分别为丙氨酸和5-羟色胺（5-HT），对骨形成有抑制作用，可减少原代小鼠成骨细胞的生长。在氧化应激引起的老年性骨质疏松中，MDA作为一种氧化指标，它的含量反映体内脂质过氧化的速度，SOD和TAOC在机体的抗氧化系统中发挥重要作用[13]，它在血清中的含量反映了机体抗氧化的能力。ALP和HYP是反映骨形成和骨吸收重要的骨转换标记物，二者在体内的含量变化也是判别骨质疏松的重要因素。

2.2 中蒙药与生命活性物质：苦马豆苷是从山茱萸中分离出来的一种具有生物活性的中草药成分。苦豆苷可显著促进人成骨MG-63细胞和大鼠成骨细胞的增殖。苦马豆苷可增加碱性磷酸酶（ALP）活性和骨钙素（OCN）的表达，还能减弱和抑制细胞凋亡[14]。葛根素是中草药葛根中的主要异黄酮苷，葛根素在体外可以减少破骨细胞的骨吸收，促进胎鼠长骨的生长，进一步研究发现葛根素可同时刺激护骨素（OPG），抑制含有两种雌激素受体（ER）亚型的人成骨MG-63细胞产生核因子-β受体激活剂和白细胞介素-6[15]。徐菲菲[16]从淫羊藿293个化合物中发现有77个活性成分，结构特征与雌激素相似，与雌激素治疗骨质疏松的14个潜在靶点之间有11个靶点的良好重叠，阐述了淫羊藿通过类似雌激素的作用发挥抗骨质疏松作用。翁泽斌[17]指出杜仲药材能有效抑制去卵巢所致大鼠的骨质流失，从而升高血清钙、雌二醇的含量，有类似雌激素样作用。雷公藤总黄酮可以抑制THP-1和B16-F10细胞产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[18]。肉苁蓉是传统的蒙药，具有补肾阳、益精血、强筋骨等作用。张波等[19]在研究中发现，肉苁蓉提取液可显著下调RANKL、RANK和TRAF6的表达，上调OPG的表达，从而降低RANKL与RANK的结合率，并补充有限数量的TRAF6，从而抑制破骨细胞的分化和活化，抑制骨吸收。另外，肉苁蓉成分中有7种苯乙醇苷类化合物，均具有抗氧化特性，从而可能通过改善骨抗氧化系统预防骨丢失。刘新宇[20]发现中药骨碎补可以通过保护成骨细胞免受氧化应激诱导的伤害，促进成骨的分化。长期服用骨碎补，治疗组大鼠血清色氨酸羟化水平较模型组明显降低，证明此药对骨形成的作用较为明显。王佳琪[21]证明蒙药蓝刺头水提物能使D-半乳糖致骨质疏松模型大鼠血清中MDA含量降低，SOD和TAOC含量升高，以此改善氧化能力和抗氧化能力不平衡的关系。同时可降低血清中ALP和HYP的含量，抑制骨吸收，使骨转换率降低。通过下调氧化应激通路中的CYP19A1、HSD11B1和ALOX15的表达，发挥抗骨质疏松作用。

3 基于分子生物学机制

3.1 体内分子生物学：正常情况下成熟的充质干细胞会分化成骨细胞和脂肪细胞两类，随着年龄的增大，机体的充质干细胞数量明显变少，同时会使紧密关联分化的成骨细胞变少，其中很大程度受到细胞转录因子的影响。如Runt相关转录因子/核心结合因子 α1（Runx2/Cbfα1）和 Osterix（Osx），Cbfα1 是胚胎发育过程中骨形成必需的，也是骨分化的关键介质[22，23]。年龄的增加导致雌激素水平下降，而雌激素受体基因存在于几乎所有与骨代谢有关的细胞[24]。老年人身体中氧化应激反应增多，很大可能会导致基因突变，表现为骨质疏松的发病症状中较多的个体性特征。付锁超[25]发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的因素与骨质疏松的发病机制有关，TNF-α基因启动子含有许多重要的调控元件，它们影响TNF-α转录中各种刺激的反应，TNF-αG308A突变模式（GA+AA）与骨质疏松易感性相关，而TNF-αG308A的AA基因型与腰椎骨密度增加相关。有研究发现[26]老年人的I型胶原表达减弱，II型胶原表达增强，表明软骨细胞表达活跃，这种增龄性的变化可能是老年人易发生骨质疏松的起因。李洋[27]通过调查87例老年骨质疏松患者，发现随着年龄的增加导致BMD降低，IL-6的增加，体现了与BMD的抑制相关性。骨密度作为评价骨质疏松的重要指标之一，能够显著影响维生素D受体基因的变化规律，研究表明汉族和蒙古族在维D受体基因上存在很大差别，这与汉蒙两族的饮食和环境关系密切，VDR基因表达的维生素D受体是一种DNA结合的转录因子，主要表达于外周血单核细胞和活化的 T 细胞[28]。

3.2 中蒙药与分子生物学：有研究发现黄芪中主要异黄酮成分毛蕊异黄素、芒柄花素和毛蕊异黄素-7-O-β-D-葡萄糖苷均能刺激相关转录因子2（Runx2）蛋白的表达，结果提示这3种成分都可能通过调节骨形态发生蛋白（BMP）2的表达促进成骨细胞的成骨[29]。淫羊藿中提取的黄酮类成分淫羊藿苷可上调BMP-2、Smad4、Cbfa1/Runx2和OPG基因表达，下调RANKL基因表达促进成骨细胞的增长和基质的矿化[30]。李娟敏[24]在实验中证明补肾壮骨颗粒可以有效地降低雌激素相关受体α及其下游基因蛋白MRNA的表达水平，促进成骨特异基因的表达，提高骨密度。骨折大鼠口服壮筋续骨汤后发现在骨折早期能促进骨痂组织中I型胶原的合成，可以有效地再生骨组织[31]。刘到坊[32]通过芍药苷对免疫性肝损伤的研究发现芍药苷可以显著提高白介素-6（IL-6）MRNA的表达水平。维生素D的缺乏也是老年人发生骨质疏松的主要原因，其体内维生素D受体数量的变化直接影响老年人的患病率。

4 基于微量元素物质

微量元素在骨调节中的重要性已得到证实。铜、硼、锌、硒、锰或镁具有骨保护作用，而镉、钴和铅为有毒物质。研究表明，骨和软骨组织中元素组成的改变会导致关节的退行性改变。铁和镍是许多动物物种、微生物、植物和人类的必需元素。铁参与胶原蛋白的合成和25-羟基维生素D向其活性形式的转化，镍对体外培养的骨细胞具有细胞毒作用，诱导细胞凋亡。钒酸，一种已知的磷酸酪氨酰蛋白磷酸酶抑制剂，可增加成熟成骨细胞的数量从而增加骨形成几率[33，34]。

国家级名老中医许鸿照的经验方，由阳和汤加鸡血藤、木瓜、汉防己配伍而成的加味阳和汤对肾阳虚骨质疏松大鼠进行治疗发现它可以有效调节血清中的微量元素，抑制骨的高转化率[35]。王萌萌[36]在刺老苞根皮总提取物对骨质疏松大鼠进行试验中通过与对照组比较发现，试验组和仙灵骨葆胶囊组骨中的微量元素（钙、磷、镁、锰）都有显著的提高。巴戟天具有补肾健骨的作用，有研究发现巴戟天在治疗骨质疏松过程中也发挥重要作用，朱孟勇发现[37]巴戟天多糖对血清 Ca、Mg、P、Fe、Zn 等矿物及微量元素水平的上调作用较为显著，可提高骨质疏松大鼠的骨密度。

5 总结与展望

有研究指出骨组织周围分布着较多的微血管，这些微血管可以提供给骨组织充足的养分，也可以运送代谢废物，当微血管发生障碍的时候也会导致骨质疏松。因此促进微血管生长的中蒙药也可以用来进一步研究是否有助于骨质疏松治疗[5]。最近研究骨髓基质干细胞与成骨细胞相互转化规律逐渐成为热门，有研究发现调控RhoA/ROCK信号通路，可以促进骨髓基质干细胞朝着成骨细胞分化[38]。现代骨质疏松机制研究已进入分子水平阶段，增龄性的DNA损伤是导致骨质疏松的根本原因，Ercc1缺失的小鼠表现有严重的趋势性骨质疏松，Piezo1基因缺陷小鼠对后肢缺失引起的进一步骨丢失和骨吸收具有抵抗力[39，40]。

适当的运动对于预防骨质疏松甚至治疗也是有帮助的，中医太极、八段锦等养生保健操可以增加骨强度，减少疼痛。这些运动可以调节人体呼吸，促进肌肉锻炼，提高肢体协调性，这些以调气为基础的养生保健操可调节人体微循环，推动气血在机体内的运转，从而预防筋骨弱化，避免骨质疏松[41]。同时启示我们可以重点发掘传统中蒙药材与其方剂中有效成分的疗效机制，推动中蒙药的临床发展研究。