GDF-15与2型糖尿病视网膜病变的研究

赵海燕，陈永生

（山东省临沂市人民医院，山东 临沂 276003）

0 引言

研究结果表明，在糖尿病视网膜病变演变的过程中，巨噬细胞、白细胞等炎性细胞参与度较明显，且存在多种细胞因子在疾病发展中起到推动作用。本研究意在通过检测2型糖尿病患者血液及房水中的生长分化因子15（GDF-15）及超敏C反应蛋白（Hs-CRP）和DR之间的关系，进而为临床研究提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 实验组：选取2018年9月至2019年9月同期住院的T2DM患者，且均确诊为DR患者，共194例，男107例，女87例。在疾病诊断过程中主要以糖尿病视网膜诊断标准为依据（全国眼底病协作组制定），对患者实施眼底镜检查，并按照检查结果将患者分为以下几组：①无视网膜病变组（NDR）62例，男32例，女30例，年龄（58.5±6.9）岁，病程6个月至6年；②增殖期DR组（PDR）67例，男38例，女29例，平均年龄（65.6±5.8）岁，病程在5-20年之间。③背景期DR组（BDR）65例，男37例，女28例，平均年龄（60.3±5.4）岁，病程3-15年。

1.1.2 对照组：患者共50例，男25例，女25例，平均年龄（59.25±6.5）岁，且均为单纯老年性白内障，患者无其他过敏史或慢性病史。

1.1.3 标本采集：取空腹血及术中房水测GDF-15、Hs-CRP浓度。体重指数（BMI）=重（kg）/身高（m）2；血糖（FPG）测定用葡萄糖氧化酶法；糖化血红蛋白（HbA1c）用免疫比浊法；胰岛素测定用放免法（RIA）；GDF-15、Hs-CRP为酶联免疫吸附法（ELISA）。

表1 实验组与对照组年龄、性别、病程、BMI、PBG、INS、HbA1c的比较（ ）

表1 实验组与对照组年龄、性别、病程、BMI、PBG、INS、HbA1c的比较（ ）

注：＊NDRvsBDR P<0.01；BDRvsPDR P<0.01；NDRvsPDR P<0.01。#NDRvs对照组P<0.01；BDRvs对照组P<0.01；PDRvs对照组P<0.01。

组别 例数 性别（男/女） 年龄（岁） BMI（Kg/m2） 病程（年） FPG（mmol/L） HbA1c（%） INS（μIU/ml）NDR组 62 32/30 58.5±6.9 24.44±3.2 4.10±4.79 7.78±1.67＊# 7.64±0.41＊# 7.85±3.26＊#BDR组 65 37/28 60.3±5.4 22.53±6.27 10.25±3.72 9.30±4.86＊# 9.82±2.41＊# 6.87±2.85＊#PDR组 67 38/29 65.6±5.8 24.43±6.91 14.63±3.64 10.31+5.86＊# 11.08±2.16＊# 5.46±3.22＊#对照组 50 25/25 59.3±6.5 23.80±2.57 0 4.87±0.63 5.65±0.43 10.32±2.87

1.1.4 对患者相关资料使用SPSS 21.0统计学软件进行处理，采用T检验，并以表示，若P<0.05，表示研究结果有意义。

2 结果

2.1 NDR、BDR、PDR三组患者血PBG、HbA1c及BMI、T2DM病程、PBG、HbA1c及BMI均高于NDR组；PDR组的T2DM病程、PBG、HbA1c及BMI均高于BDR组见表1。

2.2 实验组与对照组、GDF-15、Hs-CRP的比较见表2，DR严重程度与T2DM病程、PBG、HbA1c、GDF-15、Hs-CRP及BMI呈正相关；与INS呈负相关。GDF-15、Hs-CRP与T2DM病程、PBG、HbA1c及BMI呈正相关；GDF-15、Hs-CRP与INS呈负相关。

表2 实验组与对照组、GDF-15、Hs-CRP的比较（ ）

表2 实验组与对照组、GDF-15、Hs-CRP的比较（ ）

Hs-CRP（mg/L）NDR组 62 1.26±0.54＊△ 6.64±0.41＊△ 0.80±0.48＊△ 1.96±0.98＊△BDR组 65 1.33±0.62＊△ 10.82±2.41＊△ 0.92±0.56＊△ 2.91±1.47＊△PDR组 67 1.54±0.55＊△ 12.08±2.16＊△ 0.99±0.67＊△ 3.56±1.32＊△对照组 50 1.12±0.23 5.65±0.43 0.71±0.45 1.05±0.56组别 例数血液GDF-15、Hs-CRP 房水GDF-15、Hs-CRP GDF-15（ng/mL）Hs-CRP（mg/L）GDF-15（ng/mL）

2.3 相关性分析

2.3.1 DR严重程度与T2DM病程、PBG、HbA1c、GDF-15、Hs-CRP、BMI成正相关，与INS成负相关。

2.3.2 GDF-15、Hs-CRP与T2DM病程、PBG、HbA1c、BMI成正相关，与INS成负相关。

3 讨论

生长因子β超家族成员参与细胞增殖、程序性凋亡、细胞外骨架形成等。临床研究结果显示GDF-15是一个前体蛋白，其中氨基酸数量为308个，具有自分泌或旁分泌功能，对周围以及自身细胞具有一定影响。相关学者在研究GDF-15功能时发现，抗增殖、抗炎以及抗细胞凋亡与GDF-15功能具有极大相关性，在正常生理情况下，高表达GDF-15的唯一组织为胎盘，但在肝脏等其他相关器官中表现不明显，且水平较低。若GDF-15表达上调，表示组织处于缺血、缺氧、中毒、炎症、肿瘤进展、急性组织损伤等病理或应急条件下。除此之外，其高表达情况有可能出现在玻璃体视网膜疾病存在炎症组分情况，GDF-15主要分为两种，一种为玻璃体眼内起源，另一种则为眼外起源，由此可见，GDF-15蛋白表达与玻璃体视网膜的调节存在一定关系[1]。根据不同条件的变化及组织差异性，GDF-15表达也不同，受机体性别、健康状况以及年龄等因素的影响，所变现的蛋白结构形式、功能变会存在较大不同。相关研究结果显示，GDF-15也可以表现为保护性因子，其高表达主要变现在心肌缺血再灌注、新生血管形成以及肿瘤细胞增殖、等状况下，对相关炎症反应具有极高的抑制作用，防止肿瘤细胞增殖，对癌细胞凋亡具有推动作用。随后，有研究学者证实，GDF-15可以被视为新的心脏生物标志物，对肌细胞凋亡存在明显阻碍作用，防止患者机体出现心肌细胞肥厚情况。由此可见，GDF-15可以有效应用于心血管疾病的诊断、预后评估中，具有较高的临床价值[2]。除此之外，研究结果显示，糖尿病、高脂血症等疾病在高GDF-15的人群中发病率显著提升，表明二者可能存在一定关系，需要对其进行更深层次的探讨。

GDF-15相关研究中，表明GDF-15对血管内皮修复具有积极意义，可以作为其有效的保护屏障。当GDF-15超过50 ng/mL时，对血管内皮细胞具有控制作用，防止其快速生长；当GDF-15在5 ng/mL之下时，对血管生成具有一定推动作用，同时可以促进血管内皮细胞生长。在TT2DM、大血管病变过程中，由于处于高糖环境，会出现局部缺氧情况，进而引发基质金属蛋白酶9表达上调，胶原纤维糖基化，弹性蛋白分解，进而导致一氧化氮弥散能力出现一定障碍，是GDF-15的表达更加明显，引发机体功能出现失调状况[3]。

GDF-15作为应激反应蛋白，在氧化应激反应中表现的较为明显，进而使GDF-15在脂肪细胞分泌较多，对血管起到了很好的防护效果。当GDF-15表达增加，表示患者出现了出血相关疾病，此时主要是由于GDF-15在细胞应激盒细胞损伤时转录增多而形成的。而GDF-15可以有效控制血小板活化情况，进而对出血性疾病氧化应激反应产生一定影响。

相关研究结果表明，GDF-15在炎症反应中变现较为明显。患者存在动脉粥样硬化性疾病时，巨噬细胞表现较为明显，进而将趋化因子受体2磷酸化，磷酸化的趋化因子受体2余配体偶联减少趋化性细胞因子受体2/β依赖的炎症反应，对细胞出现局部浸润情况具有抑制作用，降低组织坏死的发生机率[4]。

GDF-15对血管生成具有极大影响，研究结果表明，血管生成数量较大时，对肿瘤、眼部疾病以及其他炎症性疾病的出现具有推动作用。Schulz等研究发现，GDF-15处于正常生理情况时，对内皮下拨在体外血管生成具有抑制效果。当患者处于缺氧情况时，GDF-15在心肌微血管内皮细胞中的表达上调。由此可见，GDF-15基因对血管生成以及心肌微血管内皮细胞具有一定相关性。

GDF-15对启动蛋白酶B信号通路具有一定作用，且对分裂原活化蛋白激酶信号通路影响较明显，以上均需在缺氧或炎症因子作用下。除此之外，有研究表明GDF-15与心血管疾病存在一定关联。[5]。

糖尿病患者视力消失后，会出现视网膜病变等情况，不仅对患者视力造成一定损伤，而且会严重降低患者生活质量。按照糖尿病视网膜病变国际分期，可以将其病变分为非增殖性视网膜（血-视网膜屏障损害）以及增殖性视网膜病变（新生血管生成、胶原纤维增生）两种。在后者病变中，炎症细胞浸润到脉络膜、视网膜或玻璃体中，新生血管增加了视网膜炎症组分，导致GDF-15出现上调现象。由此可见，GDF-15与糖尿病视网膜病变具有很大相关性。