药物治疗婴幼儿血管瘤的研究进展

李尹燊，梁 杰

（广东医科大学附属医院 整形外科，广东 湛江，524000）

婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是婴幼儿最常见的良性血管性肿瘤，发病率约为4%-5%，多见于早产、低出生体重的婴幼儿，发病率女婴更为多见[1]。婴幼儿血管瘤多于出生后或出生后几周左右出现，婴幼儿血管瘤有其独特的自然病史，包括增生期、消退期、消退完成期。绝大多数婴幼儿血管瘤在婴幼儿期出现快速增长，尤其在刚出生几周和几个月内，然后进入缓慢消退期，并持续几年[2、3]，且大多数婴幼儿血管瘤在1岁以内可以自然消退而无需治疗。目前婴幼儿血管瘤的发病机制尚未明确。因部分婴幼儿血管瘤自行消退后或治疗不当致颜面部外观欠佳、消退后遗留瘢痕、溃疡甚至功能障碍等需积极干预及治疗[4]。为应对治疗不及时或治疗不当给患儿家庭带来了严重的心理及经济负担，适时选用合宜的治疗方法尤为重要。根据《血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南（2019版）》将血管瘤分为3个风险等级，分别为高风险，中度风险及低风险[5]。

目前，婴幼儿血管瘤的治疗手段主要有药物治疗（口服及局部外用）、激光、激光联合药物（口服或局部外敷）或局部注射糖皮质激素、抗肿瘤药物、介入及手术等。本文对现今常用的药物治疗婴幼儿血管瘤做一综述。

1 糖皮质激素

糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫抑制的作用，调节机体的生长、发育、代谢以及免疫功能。糖皮质激素用于婴幼儿血管瘤的治疗并作为一线用药已用了很长一段时间。Greenberger S[6]提出地塞米松抑制了人婴儿血管瘤干细胞的血管生成潜能。皮质类固醇还抑制血管瘤干细胞VEGF-A的表达，抑制血管瘤干细胞VEGF-A的表达抑制体内血管生成。Hasan Q等[7]通过构建体外模型提出糖皮质激素可能通过上调细胞色素b（cytocytochrome，cyt b）cyt b、毛细血管生长抑制与细胞凋亡基因clusterin/apoipoprotein J （clust/apoJ）和白介素-6（IL-6）来调节血管生成。现糖皮质激素的应用已不再是一线用药，目前主要用于在对普萘洛尔过敏、有呼吸、心血管问题或严重威胁生命的高风险的婴幼儿血管瘤才选用糖皮质激素。给药方式有口服及局部注射等方法。因糖皮质激素激素治疗时间长且对患儿的生长发育等存在影响，不良反应有免疫抑制、胃肠道不适等。

2 β 肾上腺素能受体阻滞剂

2.1 普萘洛尔

普萘洛尔是一种亲脂性的非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂，对 β1和 β2受体具有相同的亲和力，缺乏内在拟交感活性。自2008年Léauté-Labrèze等发现普萘洛尔能有效治疗婴幼儿血管瘤后，普萘洛尔成为治疗婴幼儿血管瘤新的一线用药[8]。其作用机制尚未明确，目前认为β受体阻滞剂治疗婴幼儿血管瘤的机制可能是促进血管收缩、抑制血管增生及诱导内皮细胞凋亡等[9]。Babiak-Choroszczak L等[10]通过对51名接受普萘洛尔治疗的婴幼儿血管瘤患儿治疗前、后的血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）与治疗前相比，治疗期间和治疗后VEGF和bFGF显著降低。故提出普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的作用机制可能是通过降低血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）抑制血管生成，诱导血管内皮细胞凋亡和血管收缩。目前对于血管瘤位于颜面部、瘤体直径大、高于皮肤表面、周围组织变形等高风险的婴幼儿患儿，无普萘洛尔相关禁忌症，首选口服普萘洛尔治疗。目前口服给药的目标剂量为 1～3 mg/（kg·d），有效率在60%～97%，达到稳定疗效的治疗时间多在 6 个月以上[11,12]。对于位于躯干、手足、腋窝及颈部等表浅的血管瘤患儿，可采用局部普萘洛尔外涂，一般每天3次，持续用药 3～6 个月或至瘤体颜色完全消退。报道不良事件包括无症状低血糖、低血压和低心率，支气管痉挛，气喘、一过性呼吸困难、喘鸣、睡眠障碍、失眠、嗜睡、多汗，胃食管返流，胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻），轻度的肝功能损害，过敏性皮疹，增加感染性疾病发病率等[13,14]。普萘洛尔现广泛应用于治疗婴儿血管瘤，因其可跨越血脑屏障，并可能引起中枢神经系统的不良反应，且对患儿的记忆等具是否存在影响尚不明确。

2.2 噻吗洛尔

噻吗洛尔是一种非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂，Guo S等[15]早于2010年已提出噻吗洛尔可用于浅表性血管瘤的治疗。Painter SL等[16]报道使用马来酸噻吗洛尔溶液成功治疗眼周血管瘤。目前多以噻吗洛尔滴眼液用于浅表性婴幼儿血管瘤的外用治疗。Danarti R等[17]报道外用0.5%马来酸噻吗洛尔对浅表婴幼儿血管瘤的治疗作用明显优于外用皮质类固醇。胡腾等[18]对噻吗洛尔外用治疗婴幼儿血管瘤相关文献行meta分析后得出噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤有效,且与普萘洛尔治疗效果差异不大,前者的不良反应发生率相对更低。目前主要用于表浅的中度风险的婴幼儿血管瘤,涂抹于瘤体表面，每日2-4 次。仇雅璟等[19]报道103例外用酸噻吗洛尔凝胶治疗浅表型婴幼儿血管瘤安全有效，其中有3例局部皮肤发红、蜕皮等，1例出现轻度气急，故外用噻吗洛尔也应注意排除支气管哮喘等患儿。

2.3 纳多洛尔

纳多洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，因其亲水性，不通过血脑屏障，Villalba-Moreno AM等[20]报道了婴幼儿血管瘤患儿在普萘洛尔治疗时的不良反应主要有过敏和睡眠障碍，改用纳多洛尔治疗后普萘洛尔相关的不良反应消失，且治疗效果良好。Bernabeu-Wittel J等[21]报道改服纳多洛尔治疗婴幼儿血管瘤可缓解与口服普萘洛尔引致的睡眠障碍。纳多洛尔主要用于予普萘洛尔治疗后出现不良反应的患儿，但也应注意与纳多洛尔相关的不良反应如低体温、胃肠道症状等[22]。

2.4 阿替洛尔

阿替洛尔为亲水性的选择性 β肾上腺素能受体阻断剂，Ji Y等[23]提出重度睡眠障碍是普萘洛尔停药的最常见原因，接受阿替洛尔治疗期间未出现相关的不良反应，可替代普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤。Bayart Cheryl B 等[24]报道阿替洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效与普萘洛尔相同，且发生支气管痉挛的风险更低。Wang Q[25]回顾近年来阿替洛尔相关文献报道总结出阿替洛尔治疗婴幼儿血管瘤时最常见的不良反应是胃肠道症状如便秘、腹泻和呕吐等，而未出现与普萘洛尔相关的不良事件，如低血糖、支气管痉挛、心动过缓和低血压等。现阿替洛尔主要用于有普萘洛尔相关不良反应的婴幼儿血管瘤患儿。

2.5 美托洛尔

美托洛尔是高选择性的β1受体阻滞剂，仇雅璟[26]等报道过美托洛尔凝胶治疗浅表性婴幼儿血管瘤，获得了较好的治疗效果，且用药局部未出现红斑、瘙痒及破溃等不良反应。Rössler J等[27]提出β1受体阻滞剂治疗婴幼儿血管瘤有效的原因可能与血管瘤β1受体mRNA的表达比β2受体高，且血管瘤来源的干细胞的β1受体mRNA的表达亦高于β2受体。高选择性的美托洛尔外用治疗能起到治疗浅表性婴幼儿血管瘤患儿的同时降低诱发支气管哮喘及加重心脏疾患等风险。

3 其他具有治疗血管瘤作用的药物

3.1 博来霉素

博来霉素是轮状链丝菌培养液中提得的一种糖肽类抗生素。具有抗菌作用、抗病毒作用及抗肿瘤作用。现今使用于治疗血管瘤的多为博来霉素A5即平阳霉素，抗瘤谱广。其作用机制是使 DNA链断裂从而影响 DNA的功能。最严重的不良反应是肺部毒性，发生率为5%-10%，与剂量有关，主要表现为肺炎样症状及肺纤维化[28]，死亡率较高，还可致肿瘤局部疼痛，少数患者还可以出现厌食、恶心、呕吐等。俞曙星等[29]报道博来霉素注射后，接受注射部位疼痛,肿胀、轻度腹泻、发热、严重者继发局部感染,出现溃疡。刘学键等[30]报道了203例应用新剂型平阳霉素治疗行瘤体内注射治疗婴幼儿血管瘤，疗效确切，且未见明显不良反应，提出了可用于口服普萘洛尔疗效不佳的病例的后续治疗。

3.2 伊曲康唑

伊曲康唑为三唑类抗真菌药，Chong等[31]提出有伊曲康唑抗血管瘤作用其机制可能是将内皮细胞阻滞在G1 期,且选择性抑制血管内皮细胞增生的作用。舒虹等[32]报道口服伊曲康唑对婴幼儿血管瘤具有一定的作用，但疗效不及口服普萘洛尔。Chen S[33]提出伊曲康唑治疗婴幼儿血管瘤的机制可能是通过降低了血小板源性生长因子D水平，抑制了血小板源性生长因子β的活化，抑制了PI3K、Akt、4E-BP1、p70S6K等对婴幼儿血管瘤细胞生长和存活具有重要意义的下游效应因子。Ran Y[34]等报道了6例婴幼儿血管瘤患儿在为期三个月的治疗期间，患儿依从性良好且副作用轻微且有限，认为伊曲康唑在体内外均能抑制某些肿瘤的血管生成和肿瘤生长。目前伊曲康唑在临床上主要用于抗真菌感染性疾病的治疗。口服伊曲康唑治疗生长迅速且位于特殊部位的婴幼儿血管瘤是否有效，需要更大的样本量及更多的临床研究。

3.3 咪喹莫特

咪喹莫特是属于咪唑喹啉类的是一个小分子免疫调节剂。Rocco R等[35]报道,咪喹莫特可影响血管瘤内皮细胞功能,且可诱导血管瘤内皮细胞凋亡。临床上主要以5%咪喹莫特乳膏外涂用于治疗浅表性血管瘤，Qiu Y[36]等通过实验对比噻吗洛尔与咪喹莫特治疗浅表性婴幼儿血管瘤，前者的不良反应更少。Hu Li等[37]曾报道过5%咪喹莫特乳膏与0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼剂治疗浅表性婴幼儿血管瘤的疗效差于后者。Jiang C等[38]提出咪喹莫特治疗带来的不良反应有局部红斑、水肿、瘙痒、溃疡及瘢痕形成等。Qiu Y等报道了224例浅表婴幼儿血管瘤患儿中9例应用5%咪喹莫特乳膏治疗后出现严重的局部反应。其中4例患儿在遗留有永久性的脱色瘢痕[39]。5%咪喹莫特乳膏治疗浅表性婴幼儿血管瘤及混合性婴幼儿血管瘤浅表病变安全有效，不良反应主要是皮肤红斑和结痂[40]。目前认为，咪喹莫特治疗浅表性婴幼儿血管瘤疗效不及噻吗洛尔且不良反应更多，尤其是后期皮肤的不良反应。

4 总结

婴幼儿血管瘤作为一种婴幼儿时期常见的疾病，患儿家属多盼望能尽快治疗，以免因治疗不恰当或不及时，影响容貌外观甚至导致功能受限，给患儿家庭带来沉重的负担。但并非所有婴幼儿血管瘤都必须进行治疗，现国内专家主张低风险、无明显增生趋势的患儿，可采用观察疗法，或可考虑选用外用药物治疗；对于血管瘤生长迅速及中度风险的患儿则应尽快治疗，外用β受体阻滞剂治疗或脉冲染料激光；高风险则应系统用药，首选口服普萘洛尔，若有禁忌则选用口服糖皮质激素。由此可见，婴幼儿血管瘤的治疗应从患儿自身情况以及血管瘤生长部位、大小、厚薄等，选用合适的治疗方法。

至今，婴幼儿血管瘤的发病机制及目前常用的治疗药物的确切作用机制尚未明确，仍在不断探索中迂曲前进，当随着医学技术的发展、基础研究的不断深入及临床应用的不断实践，治疗婴幼儿血管瘤的方法及手段将不断革新，更为安全有效的药物将会出现。