高压氧结合药物治疗抑郁症随机对照试验的Meta分析

陈 冉 李幼东 李 航，2 籍文强 庞营会 陈晓光 杨 彦 冯红云

抑郁症(Depression)是一种常见的精神障碍。根据世界卫生组织(WHO)统计，全世界有超过3.22亿人受到抑郁症影响，且疾病负担呈上升趋势，预计在2030年其将上升至世界疾病负担首位[1]。抑郁症的主要特征是持续的心境低落，对先前感到喜爱的事物缺乏兴趣或快感缺失，它还会干扰睡眠和食欲。在非联合药物治疗情况下，有文献报道单独应用高压氧治疗(Hyperbaric Oxygen Therapy，HBOT)对于抑郁症患者具有一定的疗效，且高压氧具有治疗抑郁症作用,疗效与氟西汀相当[2]。HBOT可以增加氧分子在机体的溶解和弥散，改善微循环，增加局部脑血流灌注,氧弥散进入脑组织,调节了网状结构系统[3]，并且可以影响到细胞的超微结构，对神经系统、内分泌系统、心血管系统等产生广泛的效应[4]，合理应用HBOT辅助药物治疗抑郁症，相较于以药物治疗结合常规护理的传统治疗存在一定的优势。与此同时，应注意到HBOT具有较好的安全性。然而，高压氧联合抗抑郁药物治疗抑郁症的效果和安全性目前尚没有定论。因此，为增加高压氧联合药物治疗抑郁症的效果相关证据，进行了Meta分析。

1 对象与方法

1.1 对象 计算机检索PubMed(1966年1月～2019年12月)、EMbase(1974年1月～2019年12月)、Cochrane Library(1987年1月～2019年12月)、中国期刊全文数据库(CNKI，1980年1月～2019年12月)、中国学术期刊数据库(COJ,1998年1月～2019年12月)，并手动追溯已纳入研究的参考文献。中文检索词包括抑郁、高压氧治疗、非脑损伤、非脑卒中，英文检索词包括depression、hyperbaric oxygen therapy、not cerebral apoplexy。以PubMed为例，检索指令为：“hyperbaric oxygen therapy AND depression NOT cerebral apoplexy”。纳入标准：(1)采用随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)，未对相关研究是否使用盲法做出限定；(2)抑郁症患者，符合美国精神障碍诊断与统计手册(DSM)，中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD)或国际疾病分类(ICD)中抑郁症的诊断标准，由于纳入文献的发表时间跨度较大，RCT中诊断为抑郁症的患者采用的诊断标准略有不同；(3)为保证数据的客观和准确，将由专业的精神科医生或研究生，采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分对患者治疗前后的症状做出评价。患者的性别、年龄、种族不限。排除标准：(1)RCT中病例存在脑卒中、脑外伤等脑部器质性病变；(2)既往存在一氧化碳中毒或其他物质中毒而抑郁使用HBOT的病例；(3)未对患者的基线情况进行检测，无法比对患者治疗前后的疗效。

1.2 方法

1.2.1 干预措施 对照组使用其他治疗。其他治疗的定义为除HBOT外，必须有以药物治疗为主，可以辅助其他的非药物治疗及护理。两组除HBOT以外，其余治疗方式一致。HBOT结合药物治疗组应当使用与对照组一致的治疗联合HBOT，HBOT的疗程和参数应符合相关指南和共识，能够起到治疗作用，通常HBOT治疗10次为1个疗程，国内治疗一般为3个疗程，且每疗程间期休息7 d左右，因此3个疗程总时长约为6周[5]。

1.2.2 结局指标 HAMD评价患者的抑郁改善程度。使用治疗结束后的HAMD评分以及HAMD减分评价治疗有效性。通常HAMD减分率>75%为痊愈，50%～75%为显著好转，25%～49%为好转，<25%为无效。次要结局指标：HBOT结合药物治疗的不良反应。

1.2.3 文献筛选及信息提取 两位研究者按照相应的标准独立筛选文献，信息内容包括：(1)文献基本信息(作者，发表年份)；(2)试验设计、研究时间、干预措施、结果测量；(3)反映文献质量的指标。若产生分歧，再由第三方验证文献筛选、资料提取过程是否正确并进行讨论和协商解决。

1.2.4 文献质量评价 由两位研究员寻找文献中对试验盲法、失访、退出等其他偏倚情况的描述。

1.2.5 统计学方法 采用RevMan5.2进行系统分析，计量资料采用均数差(Mean Difference, MD)或标准化均数差(Standard Mean Difference, SMD)及其95%CI；计数资料采用绝对危险度(Odds Ratio, OR)及其95%CI的疗效分析统计量。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索 初检出文献120篇，通过阅读文题和摘要排除79篇，进一步阅读全文复筛，最终纳入11篇RCT，共计1 225例患者。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究的基本特征见表1。所有11项试验均在我国进行，均对HBOT结合药物治疗组和对照组的基线情况(包括年龄、性别或病情严重程度)进行了比较。纳入文献的偏倚风险情况见表2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本情况

2.2 Meta分析结果及疗效分析 Meta分析结果显示，纳入文献异质性较小，HBOT结合药物治疗组疗效优于对照组[OR(95%CI)=2.64(1.80～3.88),P<0.00 001]。见图2。

2.3 亚组分析结果 考虑到HBOT应用于产后患者有较好的安全性，治疗的疗程，以及药物治疗的选择问题，故进行亚组分析。

2.3.1 产后抑郁症 产后抑郁症研究有5篇，其余6篇，分为两个亚组进行Meta分析，结果显示产后HBOT结合药物治疗的效果更加明显[OR(95%CI)=4.40(2.33～8.30),P<0.00 001]，孕产妇与非孕产妇亚组存在异质性[Chi2=4.32,df=1,P=0.04,I2=76.9%]。见图3。

表2 研究的偏倚风险评价

图2 HBOT结合药物治疗与同种药物治疗比较有效性的Meta分析

图3 HBOT结合药物治疗与同种药物治疗不同人群(A：孕产妇；B：非孕产妇)中的Meta分析

2.3.2 疗程 纳入研究中运用HBOT的治疗疗程略有不同，疗程为2～12周不等，其中疗程≤6周的文献数目n=8。结果显示不同疗程的亚组之间没有异质性[Chi2=0.02,df=1,P=0.90,I2=0%]。见图4。

图4 HBOT结合药物治疗与同种药物治疗比较治疗疗程有效性的Meta分析

2.3.3 帕罗西汀和其他药物 纳入11项RCT中使用帕罗西汀药物治疗的研究数n=6，联用其他药物的研究数n=2(排除了楚金亭(2014)[12]、邹伟伟等(2016)[14]，这两篇研究应用的药物未作详细描述，同时排除了赵玉芝等(2014)[11]，此研究应用的药物种类既含有帕罗西汀也含其他药物)。结果显示HBOT联用帕罗西汀治疗有效性优于使用其他药物[OR(95%CI)=3.39(1.83～6.28),P=0.0 001],两亚组之间存在异质性[Chi2=3.77,df=1,P=0.05,I2=73.4%]。见图5。

图5 HBOT结合药物治疗比较不同药物种类有效性的Meta分析

2.4 发表偏倚情况 通过漏斗图对HBOT联用药物治疗与这一结局指标进行发表偏倚检验，可见各研究基本对称分布于轴线两侧，提示没有严重的发表偏倚。见图6。

图6 发表偏倚漏斗图

3 讨论

精神障碍占全球疾病负担的22.8%[17]，其中主要负担是抑郁症，自1990年以来，抑郁症患者大量增加，这主要是由人口增长和老龄化推动的。截止到2015年，全球估计共有超过3.22亿人受到抑郁症影响[1]。长期的中度或重度抑郁发作可能成为一个严重的疾患，极大影响患者在工作、学习或家庭中的表现。严重时，抑郁发作可引发自杀行为。

本研究共纳入11项RCT研究，分析结果显示HBOT联合抗抑郁药物治疗有效性较常规药物治疗好；HBOT联用帕罗西汀和其他抗抑郁药物之间疗效比较差异存在统计学意义。有相关文献得出结论：HBOT的临床疗效与氟西汀相近[2]，但HBOT改善大鼠抑郁症实验提示其作用机制可能与氟西汀的作用机制不同[18]。另一方面，使用的抗抑郁药物包括氟西汀在内，可能因存在的不良反应而在使用上受到限制[19]，HBOT似乎是抗抑郁药物单独治疗的一种替代方法，以减少药物不良反应的发生[20]。目前尚难以鉴别，在临床中使用HBOT联合药物治疗疗效较好，是因HBOT本身具有抗抑郁作用还是因其提高了药物疗效，或是两种作用并存，若进一步增加对于联用药物后药物治疗显效时间的改变相关的证据，将有利于证明HBOT在抗抑郁治疗中的作用。

结合原始文献对不良反应的相关报道可得出结论，在产后抑郁症患者群体中使用HBOT联合药物治疗可能存在一些优势。尽管目前产后抑郁症的病因尚未明确，但HBOT可通过影响人体的内分泌系统[21]，维护内环境稳态，改善患者抑郁情绪；同时，由于产妇需为新生儿哺乳，抗抑郁药物是否会给新生儿带来潜在的危害尚不能明确，为避免新生儿经乳汁暴露于抗抑郁药物(此类药物往往慎用于哺乳期产妇)，因此，结合目前的证据，对产后抑郁症患者使用HBOT联合抗抑郁药物治疗，可通过联合治疗以降低使用抗抑郁药物的治疗剂量，从而减少新生儿暴露于抗抑郁药物的程度。

在联用帕罗西汀治疗的亚组分析中，HBOT联用帕罗西汀的疗效优于联用其他抗抑郁药物，这可能是因为帕罗西汀药物本身用于治疗抑郁症的有效性较好[22]。并且，纳入的文献中联用其他药物的样本较少，无法确定这一结论的得出是由于HBOT的增效作用还是帕罗西汀本身的治疗优势。未来仍有赖于进一步的高质量临床试验提供证据。

HBOT广泛应用于缺血缺氧性疾病，已经有较多的文献研究方向为HBOT治疗卒中后抑郁。从HBOT机制上可知，HBOT能够通过增加局部脑血流灌注,氧弥散进入脑组织,调节网状结构系统,引起下丘脑-垂体-肾上腺系统、下丘脑-垂体-甲状腺系统兴奋,使肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、β-内啡肽、甲状腺激素、γ-氨基丁酸(GABA)分泌增加,从而缓解和纠正了抑郁心境、食欲减退、失眠、昼夜节律紊乱、内分泌功能紊乱、性功能障碍、焦虑不安、不能对付应激、活动减少等抑郁症状[23]，同时HBOT对大脑皮质功能具有双向性的调节作用，可改善患者睡眠、精神状态、思维能力及记忆力[24]。因此，HBOT也适用于没有脑器质性病变或颅脑外伤史的抑郁发作患者。

在本研究中存在较多局限性，经查阅，没有关于HBOT治疗抑郁症的临床试验的英文研究，这与加拿大药品和健康技术署[25]的查询结果一致，考虑其原因可能是：第一，HBOT治疗抑郁症相关的基础研究数目较少，文献检索提示HBOT主要用于治疗脑卒中后抑郁、脊髓损伤和一氧化碳中毒；第二，HBOT联用抗抑郁药物的文献资料多以联用帕罗西汀为主，未来需要更多HBOT联用其他抗抑郁药物治疗的证据；第三，西方国家开展HBOT治疗抑郁症较少。因此，纳入的文献全部为国内RCT，且研究的质量评分普遍不高，主要在于盲法相关介绍和是否有患者脱落的描述上有很大的不足，并且仅有1篇文章提到计算机随机分组试验，其他文献均未描述随机方法。

综上，尽管Meta分析得出了较为乐观的结果，能够认为HBOT联合抗抑郁药物治疗抑郁症在HAMD评分上效果优于常规药物治疗，但受制于原始文献的水平，本研究结论还有待于更加高质量的RCT研究进行补充和支持。