结节性类天疱疮一例并文献复习

薛晓彤 孙勇虎 周桂芝 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院) ，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

结节性类天疱疮(pemphigoid nodularis, PN)是大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)的一种特殊类型，好发于老年人，临床多表现为结节性痒疹样皮损，伴或不伴有水疱形成，与BP有类似的免疫学特征。该病临床较为少见，现报道我院诊治1例。

1 临床资料

患者，女，62岁。全身反复出现丘疹、结节10年，伴瘙痒。10年前，患者躯干、四肢无明显诱因出现散在红斑、丘疹，瘙痒明显。于当地医院口服抗过敏药及外用多种药物，具体不详，皮疹偶有好转，但停药后复发。后皮疹逐渐增多，出现大量结节，瘙痒剧烈，遂于我院就诊。既往体健，否认高血压、糖尿病病史，否认家族中有类似患者。体格检查：系统检查未见异常。皮肤科查体：躯干及四肢散在分布暗红色丘疹、结节，部分皮疹呈肥厚性斑块，偶见抓痕、糜烂面，未见明显水疱(图1)。口腔黏膜正常。实验室检查及辅助检查：血常规、生化常规未见明显异常。IgE>1000 ku/L(<100 ku/L)。T淋巴细胞亚群正常。ELISA结果示：血清抗VII型胶原抗体阴性；血清抗DSG1和DSG3抗体阴性；血清抗BP230抗体阴性，血清抗BP180抗体>200 U/mL(0～20 U/mL)。HLA-B*13∶01阴性。皮肤组织病理示：(右下肢)表皮角化过度、角化不全，浅表结痂，棘层增厚，真皮浅层血管周围轻度单一核细胞浸润(图2a)。直接免疫荧光(DIF)：表皮细胞间及基底膜IgG、C3、IgM、IgA阴性 (图2b)。间接免疫荧光(IIF)：天疱疮、类天疱疮循环抗体IgG 1∶10阴性。正常人皮肤盐裂IIF：循环抗体IgG 1∶10阴性 (图2c)。结合临床、病理学检查和其他辅助检查，诊断为：结节性类天疱疮。治疗：口服沙利度胺25 mg日2次，复方甘草酸苷胶囊50 mg日3次，盐酸奥洛他定片5 mg日2次，外用复方氟米松软膏。治疗1个月后，瘙痒明显减轻。复查血清抗体，抗BP180抗体>200 U/mL(0～20 U/mL)。后将治疗方案改为口服沙利度胺25 mg日2次，雷公藤2片日3次，四环素0.5 g日4次，烟酰胺500 mg日3次。治疗2周后，皮损减轻，皮纹增多，但皮疹仍未明显减少，抗BP180抗体>200 U/mL(0～20 U/mL)，改治疗方案为泼尼松40 mg日1次，环磷酰胺50 mg日3次，西咪替丁0.2 g晚1次。治疗2个月后，肥厚性斑块明显变薄，丘疹、结节明显变平，部分皮疹消退，留下色素沉着(图1)，复查血清抗体仍显示：抗BP180抗体>200 U/mL(0～20 U/mL)。目前继续随访中。

图1 1a～1c：躯干及四肢散在分布暗红色丘疹、结节，部分皮疹呈肥厚性斑块，偶见抓痕、糜烂面，未见明显水疱；1d～1f：泼尼松+环磷酰胺治疗2个月后，肥厚性斑块明显变薄，丘疹、结节明显变平，部分皮疹消退，留下色素沉着

图2 2a：(右下肢)表皮角化过度、角化不全，浅表结痂，棘层增厚，真皮浅层血管周围轻度单一核细胞浸润(HE，×100)；2b、2c：表皮细胞间及基底膜IgG、C3、IgM、IgA阴性(DIF,×200；IIF，×200)

2 讨论

结节性类天疱疮是大疱性类天疱疮中的罕见类型。1979年首先由Provost等[1]进行描述并报道2例，1981年由Yung等[2]正式命名为PN。国内由顾福祥[3]于1994年首次报道1例。目前国内外有完整临床资料的报道共84例，国内男女比例相近，国外女性多发 (36/50)(表1)。以中老年人最为常见，国内曾报道年龄最小的患者为18岁女性[4]，国外也有儿童期发病的个例报道[5]。该疾病的病因尚不明确，总结现有报道可能与药物、肿瘤、免疫系统改变及其他疾病(如嗜酸性粒细胞增多综合征)相关；部分患者原因不明，称为特发性PN，此类型最为常见。本研究报告中的1例患者为中年女性，发病时无明显诱因。

PN临床皮损类似于结节性痒疹，表现为丘疹、结节，多数患者病程中有水疱出现，也有少数患者仅见结节。分析已报道的病例，我们发现PN通常先出现瘙痒性丘疹、结节，一段时间后会出现紧张性水疱，潜伏期1个月至20年不等。皮疹好发于躯干及四肢，黏膜受累较为罕见。本研究中的患者发病10年，皮损表现为躯干及四肢散在暗红色丘疹、结节，部分皮疹呈肥厚性斑块，偶见抓痕、糜烂面，目前并无水疱生成，未见黏膜受累。

表1 PN患者基本特征、临床表现及免疫学检查总结

由于PN临床表现不典型，故需要借助组织病理、免疫荧光、盐裂及ELISA结果进行诊断。PN典型病理表现为角化过度，棘层肥厚，海绵状血管扩张，表皮下大疱形成以及真皮层可见嗜酸粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等炎性浸润。直接免疫荧光(DIF)示基底膜带C3和/或IgG呈线状沉积，间接免疫荧光(IIF)示抗基底膜抗体IgG滴度升高，盐裂IIF显示IgG抗体在表皮侧沉积[6]。总结病例可知，绝大多数PN患者DIF均出现C3和/或IgG在基底膜带线状沉积；在50例行IIF检查的患者中，有44例患者IIF为阳性(88%)(表1)。EILSA在诊断BP中是非常重要的，且与疾病发展相关，有研究表明，利用ELISA诊断BP的灵敏度为87%，特异性高达98%～100%[7]。在此，ELISA被用于进一步诊断PN。总结文献我们发现，PN中抗BP180抗体和抗BP230抗体可以单一阳性也可两者均阳性。在20例行ELISA检查的患者中，有12例患者(60%)抗BP180抗体阳性，1例患者(5%)抗BP230抗体阳性，7例患者(35%)抗BP180、BP230抗体均阳性(表1)。在本研究报道的病例中，DIF和IIF均为阴性，BP180抗体强阳性，我们推测可能与取材部位、取材时期等因素有关，建议进一步取材。而抗BP180抗体>200 U/mL，远高于正常值范围，因此我们认为该结果具有诊断价值。

PN临床上容易误诊为湿疹、结节性痒疹，需要与结节性痒疹进行鉴别。相比于结节性痒疹，PN的皮疹可有红斑，且大多数病灶出现较多糜烂和溃疡。组织病理方面，PN大多与BP一致，而结节性痒疹病理主要表现为表皮嵴不规则地向真皮增生，真皮内非特异性炎性浸润[8]。DIF、IIF及ELISA结果可有效鉴别结节性痒疹和PN，PN患者在未有水疱生成时仍能检测到BMZ自身抗体。此外，有研究表明，结节性痒疹的老年患者，抗BP180、BP230抗体可为阳性，但滴度较低(尤其是抗BP180抗体<30 U/mL)，DIF和IIF均为阴性[9]。

PN的治疗仍缺乏大规模数据研究。目前的治疗方案主要为系统性应用糖皮质激素，病情控制后逐渐减小剂量维持，有时需联合使用免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、雷公藤、氨苯砜等。国内有学者采用沙利度胺联合小剂量糖皮质激素或米诺环素配合烟酰胺治疗本病[10，11]。此外，也有利用复方甘草酸苷、雷公藤、沙利度胺、烟酰胺、四环素联合用药治疗PN的报道，治疗效果良好[12]。国外有学者使用IVIg冲击治疗[13]，也有个案报道应用磺胺甲氧哒嗪或孟鲁司特钠联合盐酸非索非那定对PN进行治疗，均取得一定疗效[14，15]。一例由X性连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征(IPEX)引起的PN使用利妥昔单抗进行治疗，皮疹明显改善[16]。

总之，PN是BP的一个亚型，而不是结节性痒疹与BP的合并存在。临床上对于表现为广泛、持久瘙痒性丘疹、结节，且局部外用强效糖皮质激素无效的老年患者，应考虑该病的可能，给予相关病理、免疫荧光及血清学检测，以明确诊断。