针灸与药物治疗带状疱疹后遗神经痛疗效比较的Meta分析
2020-12-08查庆平杜元灏李晶张晶晶陈林玲
查庆平，杜元灏，李晶，张晶晶，陈林玲
(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 ；2.天津中医药大学第一附属医院针灸研究所，天津；3.山西中医药大学，山西 太原)
0 引言
带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)为带状疱疹(Herpes Zoster，HZ)皮疹愈合后遗留神经痛，疼痛持续1个月及以上，是带状疱疹后最常发生的后遗症。因其定义未统一，PHN的发病率及患病率各异，荟萃分析数据显示每年每10万人群中会有3.9～42.0人发生PHN。虽然带状疱疹年发病率不高，约为3～5‰，但其9%～34%会发生PHN。随着年龄的增加，带状疱疹和PHN的发病率及患病率均有逐步升高的趋势，60岁及以上的带状疱疹患者中PHN发生率约为65%，70岁及以上者中可高达75%[1]。
有研究报道，60%的患者生活受到干扰，曾经或经常有自杀想法，超过40%的患者中-重度妨碍日常生活，伴有中-重度睡眠障碍，严重影响患者总体生命质量。近年，众多文献报道针灸疗法对PHN有确切疗效，且不良反应较少，但纵观相关临床文献，发现针灸疗法手段虽然多样，但是文献质量普遍偏低，研究结果缺乏说服力，故本研究采用循证医学方法，深入分析针灸疗法对带状疱疹后遗神经痛的效应，以期为将来科研和临床研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 检索来源及策略
1.1.1 检索来源
检索中文数据库中国知网(CNKI，1978—2018年)、中国生物医学文献数据库(CBM，1979年-2018年)、维普中文数据库(VIP，1989年-2018年)、万方数据库(WF，1989年-2018年)，外文数据库Cochrane图书馆、PubMed。所有检索均截至2018年11月10日。
1.1.2 检索策略
#1针灸(acupuncture)(主题词)OR针刺(acupuncture)OR温针疗法(Warm needling therapy)OR火针(Fire needle)OR刺络拔罐(Puncture and cupping)OR电针(Electroacupuncture)OR灸 法(Moxibustion)OR围 刺 疗 法(Surrounding needling therapy)；#2神经痛，带状疱疹后(Neuralgia，postherpetic)OR带状疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia，PHN)；检索式=#1 AND#2。
1.2 纳入标准
①随机对照试验；②有明确的诊断标准，如参照中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》，疗效标准根据中华人民共和国卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》；③结局指标：有效率、模糊视觉疼痛等级评分(VAS评分)、汉密顿抑郁量表评分、睡眠质量评分、不良反应事件发生率等；④干预措施：治疗组采用针灸或者联合药物治疗治疗；对照组采用药物治疗。
1.3 排除标准
①重复检出或发表的文献；②中文期刊英文版的文献；③试验组或对照组治疗手段繁杂，虽然在治疗干预过程中使用针刺方案，但不能判断针刺疗法是否在其临床治疗过程中发挥作用；④治疗时疱疹局部破损处有细菌感染等的文献；⑤伴有艾滋病等原发性疾病及其他严重性疾病的文献。
1.4 文献评价步骤
1.4.1 文献筛选
采用统一纳入标准，由2名研究者独立阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，潜在的符合纳入标准的文献，研究人员需要根据纳入和排除标准，最终确定是否纳入研究，查找中进行交叉核对，如果存在纳入结果不一致情况，由第三人负责完成重新进行评价，协商后统一纳入文献结果。文献筛选流程见图1。
1.4.2 文献质量评价
由RevMan提供的风险评估工具进行文献风险评价，利用改良的Jadad量表评价文献质量：①是否采用正确的随机方法；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④是否有撤出或退出，有撤出或退出时，是否描述了撤出或退出的数目和理由。即：采用正确的随机方法得2分，仅描述为随机得1分；说明随机分配办法者得2分，仅表明使用随机数字表得1分；双盲，共2分，有明确的双盲实现办法方法者得2分，仅陈述为盲法得1分；撤或退出者，共1分，提及试验有无参与者退出情况者得1分。1-3分为低质量文献，4-7分为高质量文献。由2人单独进行质量评价，当发生结论不一致时通过商议处理。
1.4.3 纳入研究的偏倚风险评估
依据Cochrane网的“偏倚风险评估工具”对纳入研究进行偏倚风险评价：①随机序列的生成；②分配隐藏；③对参与者与操作者采用盲法；④对数据评价者采用盲法；⑤不完整的数据；⑥造择性报告；⑦其他偏倚。
1.5 资料分析
采用RevMan5.3软件对结局指标的相关数据进行统计分析，采用漏斗图分析潜在的发表性偏倚。计量资料采用权重均数差(weightmeandifference，WMD)表示，计数资料采用比值比(odsratio，OR)，95CI(confidenceinterval，CI)表示其可信区间。纳入研究异质性检验采用Q检验与I2检验，若结果为P＞0.10，I2≤50%，说明纳入研究间存在同质性，则采用固定效应模型；若P≤0.10，I2＞50%，说明纳入研究间存在异质性，且未找到异质性原因，则采用随机效应模型合并分析。如纳入数据无法进行Meta分析时，则使用描述性分析。
2 结果
2.1 检索文献结果
初步检出相关论文3196篇，经阅读题目、摘要、全文后，最终纳入合格论文13篇，文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程图
2.2 纳入文献特征及文献评价
根据纳入的文献，进行有效信息提取，归纳提炼评价后见表1。
2.3 文献特征
2.3.1 研究类型
纳入的13篇文献均为随机对照试验，大多为两组间对照。
2.3.2 研究对象
文献的病例均来源于医院门诊或住院部，有11篇文献有明确的诊断标准，其中有3篇[6,7,14]采用《中医病症诊断疗效标准》，2篇[2,11]采用美国神经病协会所定义的带状疱疹后遗神经痛病诊断，其余还有《中医皮肤性病学》《中西医结合皮肤病学》《临床疼痛治疗技术》等。
2.3.3 干预措施
试验组有用浮针+甲钴胺、浮针+阿米替林、电针+GBP胶囊、三棱针刺血、针刺+梅花针、针刺+药线灸、芒针+刺络拔罐、针刺等。对照组中有用阿米替林片、GBP胶囊、卡马西平、维生素B1、维生素B12、可普芬片、甲钴胺片、消炎痛片等。
2.3.4 测量指标
大多数文献采用治愈率、有效率、VAS评分，另外还有少数文献采用了睡眠质量评分、SF-MPQ等。
2.4 偏倚风险评价
13篇RCT文献中均提到运用随机数字表进行随机分组，1篇[2]提到用牛皮信封的分配序列的方法，均没有提及盲法的使用，2篇[3,4]RCT文献提到退出病例，2篇[12,14]RCT文献提到随访病例的记录。其余偏倚风险指标均在文献中没具体阐述，不能确定。详见图2。
表1 纳入 meta 分析文献的特征
图2 纳入本文的所有文献偏倚风险分析
2.5 不良反应及安全性评价
13篇RCT文献中有2篇[2,3]治疗组实施方法在临床过程中发现不良反应，分别为皮下淤血和胃肠道反应，5篇[2，3，11，13，14]对照组方法在临床过程中发现嗜睡、眩晕、头痛、胃肠道反应等不良反应，相对于对照组，治疗组安全性较好。
2.6 基线比较
所纳入的13篇研究报告的年龄、性别、病程等一般情况分布相似，具有可比性(P＞0.5)。各研究的试验组与对照组之间的基线一致。
2.7 Meta分析结果
2.7.1 针灸vs西药
①总有效率：共纳入10篇研究，共824例观察对象。研究间不存在异质性(P=0.99，I2=0%)，则采用固定效应模型，结果显示针灸在改善综合指标上明显优于西药(卡马西平、维生素B1、维生素B12、甲钴胺、扶他林软膏、普瑞巴林胶囊、可普芬片、维生素E、消炎痛片、吲哚美辛肠溶片等)，差异有统计学意义(OR=4.72，95%CI[3.08，7.22]，P＜0.00001)，详见图3。②VAS评分：共纳入10篇研究，共824例观察对象。研究间存在异质性(P＜0.00001，I2=97%)，则采用随机效应模型，结果显示针灸在减轻疼痛方面优于西药，合并效应量检验具有统计学意义(MD=-1.88，95%CI[-2.41，-1.35]，P＜0.00001)，详见图4。
2.7.2 针灸+西药vs西药
①总有效率：共纳入3篇研究，共190例观察对象。研究间不存在异质性(P=0.98，I2=0%)，则采用固定效应模型，结果显示针灸联合西药(阿米替林片、GBP胶囊、甲钴胺)在改善综合指标上明显优于西药，差异有统计学意义[OR=3.98，95%CI[1.47，10.76]，P=0.006]，详 见 图5。②VAS评 分：共纳入2篇研究，共128例观察对象。研究间不存在异质性(P=0.53，I2=0%)，则采用固定效应模型，结果显示针灸联联用(GBP胶囊、甲钴胺等)减轻疼痛优于单用同一种西药，差异有统计学意义(MD=-0.98，95%CI[-1.54，-0.42]，P=0.0006)，详见图6。③SF-MPQ评分：共纳入2篇研究，共122例观察对象。研究间存在异质性(P=0.0001，I2=93%)，则采用随机效应模型，结果显示针灸联联用(阿米替林片、甲钴胺等)减轻疼痛优于单用同一种西药，差异有统计学意义(MD=-1.85，95%CI[-3.55，-0.14]，P＜0.03)，详见图7。
图3 针灸vs西药总有效率meta分析
图4 针灸vs西药VAS评分meta分析
图5 针灸+西药vs西药总有效率meta分析
图6 针灸+西药vs西药VAS评分meta分析
图7 针灸+西药vs西药SF-MPQ评分meta分析
2.7.3 发表偏倚
对纳入研究的疗效进行漏斗图分析，通过其对称性判别偏移的大小。所纳入的13篇研究的漏斗图(见图8)，其图型较对称，可认为本研究的偏倚较小。
图8 漏斗图
3 讨论
PHN定义较多，目前常将该疾病临床治愈后持续疼痛超过3个月定义为后遗神经痛，持续疼痛时间短则1～2年，甚者超过10年，一般病史约长达3～5年。 PHN的发生和带状疱疹的发病部位密切相关，Bowsher研究发现在眼部带状疱疹患者中PHN发生率较多[15]。PHN发病同年龄呈正相关[16-17]，随着年龄的增长，其发生率随之上升，其程度更严重。当前，PHN 病因机理还未明确，具体包括两方面：一是和周围神经组织病变相关，具体显示出周围神经干炎症与神经损伤后传导障碍；二是和中枢神经异常有关，初步认为是丘脑对疼痛控制功能变化具有直接联系[16]。针灸治疗带状疱疹后遗神经痛的可能机制[18]：现代神经解剖证实，脊神经后支分布于夹脊穴附近，针刺疱疹相应神经节段分布区域夹脊穴，可刺激其深层交感神经干、交感神经椎旁节及其与脊神经相联系的灰、白交通支，阻滞神经中的痛觉纤维传导。同时，针刺既能提高痛阈和耐痛阈，还能减轻疼痛引起的不良情绪反应。针刺不仅能激活脑内的内阿片肽系统，增加脑内阿片肽释放，还能增加脑内5-HT的合成、释放和利用，减少外周5-HT含量，从而发挥镇痛作用；针刺还能激活多巴胺系统和外周和中枢乙酰胆碱能系统，增加针刺镇痛效应。
本次研究共纳入13篇项随机对照试验，共计1014例病例。纳入的文献质量大都偏低，大多数为样本量在60-120例左右的随机对照试验，缺乏大样本，缺少合适的双盲试验证据，后期随访记录不完整。从偏倚风险分析来看，临床结果真实性不高，有可能会给将来的临床研究和科研工作带来误区。Meta分析表明，在治疗带状疱疹后遗神经痛病症上，针灸相对西药有疗效优势，能够提高总体总有效率，止痛方面也优于西药，且不良反应较西药偏低；针灸疗法结合西药对比单纯西药有增强疗效的作用，止痛也优于单纯应用西药。通过整理文献，作者发现目前在针灸疗法治疗带状疱疹后遗神经痛的文献质量普遍偏低，缺少大样本、合适的双盲试验证据，对试验中发生的失访、退出及不良事件记录不详细，后期随访记录不完整。希望今后的针灸疗法方面科研和临床研究能够遵循CONSORT声明和STRICTOM标准进行，期望将来能够有更多的高质量文献及大样本多中心临床试验提供分析，以明确地检验针灸疗法临床效果及相对其他治疗方法的优劣势，以期能够为今后科研和临床提供更宝贵的参考价值。
