脂溢性角化的治疗进展

周 密，高 慧

（扬州大学临床医学院，江苏 扬州，225000）

脂溢性角化（Seborrheic keratosis，SK）是一种常见的皮肤良性肿瘤，其发病机制尚未完全阐明。可以在除手掌、脚掌、黏膜以外的身体任何部位出现[1]，多数出现在躯干和面部[2]。SK可出现多种临床变异，但通常表现为椭圆形、略高出皮面、棕褐色至黑色、界限分明的“粘连”斑块[3]。有研究表明SK的发病率随年龄增长而增加[4]。SK通常无症状，一般不需要治疗，但是随着生活水平的提高，人们美容意识增强，还因SK被称为“老年斑”，越来越多的患者希望去除SK，以此保持年轻。临床上对SK的治疗方法多样，不同的方法可能会产生诸如色素沉着、瘢痕等不同的副作用。现将近年来对本病的治疗综述如下。

1 外用药物治疗

1.1 40%的过氧化氢

40%的过氧化氢溶液（HP40）是2017年12月FDA批准的第一种针对SK的局部疗法[5]，HP40的作用机制主要是通过对病变组织的直接氧化。溶液中高浓度的过氧化氢会产生反应性羟基自由基和其他氧化物质，活性氧的产生和局部脂质过氧化作用以及产生局部高浓度的氧对SK细胞产生毒性作用并诱导其凋亡[6.7]HP40使用方法为：将HP40用一次性涂抹笔在SK上摩擦约20秒，每次间隔1分钟，每个目标SK重复治疗不超过4次。3周后如果病灶未完全消失则需要再次治疗[8]。Bauman LS,和Blauvelt A等学者通过两项随机双盲安慰剂对照研究评估了HP40局部溶液对脂溢性角化病患者的安全性和有效性。106天后，接受HP40处理的病变分别出现＜1%，3.0%和7.8%的疤痕、色素减退和色素沉着，患者在HP40治疗后表现出非常轻微的不良反应如水疱、发红和触痛，并在1周后消失[9]。相比冷冻疗法，HP40 引起的细胞毒性较小，对黑素细胞的损伤更小，也更安全。但是HP40治疗的目标区域小，也不能用于破溃或感染的SK，因为没有了SK 这层屏障HP40会导致周围组织细胞的快速死亡[10]。HP40对于面部SK清除率最高，色素沉着率最低[11]。HP40的安全性高，不良反应率低，但价格较昂贵。

1.2 BL-5010

BL-5010是三氯乙酸溶液（TCA）和甲酸的新型组合制剂。TCA被广泛用作治疗角化过度病变的制剂，可诱导细胞凝集性坏死并根除增厚的真皮胶原蛋白并形成正常表皮[12]。TCA还可诱导各种白介素和生长因子促进皮肤的愈合和再生过程[13]。甲酸常用来去除纹身、治疗头虱、还可作为防腐剂，引起非特异性蛋白交联和抑制线粒体功能导致细胞死亡[14]。Levy-Nissenbaum 等学者研究表明甲酸与TCA（BL-5010）联合使用可使SK原位固定和防腐从而导致细胞死亡和病变从表皮脱落。使用方法为:涂抹BL-5010于患处，每个病灶不超过50uL。临床数据显示：30天后97%的病变从皮肤脱落，不良反应为:14%的患者感到瘙痒，42%的患者出现明显红斑[15]。BL-5010用于局部治疗具有良好的安全性和耐受性，但是对于治疗后的瘢痕和色素沉着并未深入研究。

1.3 NZCS

NZCS是含有机酸（乙酸、乳酸和草酸），无机酸（硝酸），铜和锌盐的复合制剂。近年多项临床试验使用此复合物于SK的治疗中。María José Tribó等学者用NZCS治疗32个SK病人，总共59个病灶，方法为：用毛细管施加溶液以覆盖表面，直到发白反应为止。6个月后79.7%的病变消失，100%的患者预后良好（无瘢痕，轻微色差）或优异（无残留瘢痕，无色素沉着）[16]。Lacarrubba F 等学者用NZCS对15个多发性脂溢性角化病（SKs）患者的50个病灶进行处理，每隔一周治疗一次，直到临床和皮肤镜检查清除或结痂，最多4次。平均每个病变治疗三次，8周后50个病变中37个达到完全清除，另外13个有少量斑点残留，6个月后随访，37个病灶完全清除的病灶未见复发[17]。研究表明NZCS是一种有效、安全，耐受性好且方便的治疗方法，清除率相对较高，但需多次治疗才能达到良好的效果。

1.4 其他

治疗SK 的外用药物还有5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、苯磺酸硅酸盐等。5-氟尿嘧啶是一种抗代谢细胞毒性剂，干扰DNA合成，可用于光化性角化病的治疗。Tyler Werbel报导一例使用5-氟尿嘧啶治疗SK后诱发远处脂溢性皮炎的病例[18]。此外局部使用5-氟尿嘧啶还和过敏性接触性皮炎、色素沉着、甲亢、光敏性及继发性细菌感染相关[19]。由于不良反应多临床上并未广泛使用。双氯芬酸凝胶是一种非甾体抗炎药，抑制环氧合酶途径并减少前列腺素E2（PGE2）的合成，可用于治疗光化性角化病，随访3个月清除率为47%[20]。Habibullah Aktas 等学者报导了1例使用双氯芬酸凝胶治疗鼻部SK，每天两次，一个月后病变完全清除[21]。苯磺酸硅酸盐可阻碍FGF及FGFR两种蛋白的相互结合及生物学活性，基于此原理Pedro Cuevas 学者用苯磺酸硅酸盐治疗一名70岁女性患者面部SK，6个月后病灶完全清除且不良反应不明显[22]。双氯芬酸、苯磺酸硅酸盐临床试验数据太少，需更多的临床研究和数据支持。

2 激光治疗

2.1 CO2激光

CO2激光属于大功率激光，主要用原光束或聚焦后烧灼或切割病损组织，穿透组织的深度仅20um，因而对组织的破坏仅限于照射局部，而对临近组织损伤小，但是对人体组织而言其破坏性并无选择性,瘢痕体质的人禁用CO2激光[23]。王琼等学者使用CO2激光治疗SK 2336例，治疗后随访3个月,治愈2290例,显效40例,有效6例,总有效率100%,全部创面2周左右结痂愈合，无一例出现创面感染等不良反应[24]。王怀湘等学者研究比较点阵模式和超脉冲模式治疗SK的疗效后发现，点阵模式需要更多的治疗次数，而超脉冲模式结痂脱落和红斑遗留时间更长且总不良反应发生更多[25]。CO2激光治疗SK有效率较高，但治疗带来的疼痛及治疗后可能出现的愈合缓慢、疤痕、色素改变等不良反应仍值得重视。

2.2 铒激光

铒激光波长2940mm,吸水率比二氧化碳激光器大10至15倍，因此能够更精确地烧蚀组织，同时减少残余热损伤。A.Sayan学者用铒激光治疗547个SK患者取得了良好的效果，术后1周80%的患者结痂脱落，2周后98%的患者红斑消退。在12个月的随访中，6例患者在激光消融后同一部位复发，但没有1例患者出现色素沉着[26]。铒激光与CO2激光相比有较好消融控制和更短的愈合期且复发率低。张雪岩等学者铒激光和CO2激光疗效对比发现铒激光只需较少的治疗次数而能达到较高的有效率，但疼痛评分和不良反应发生率较高[27]。

2.3 调Q 激光

用于治疗SK常用的有调Q532nm激光和调Q755nm激光及1064nm（Nd:YAG）激光。Y.K.Kim等学者使用长脉冲755nm翠绿宝石激光治疗216个SK病灶,治疗2小时后治疗性红斑消退并于7天内自发脱落。1名患者发现轻微的瘢痕形成，2名患者治疗后红斑时间延长,2个月消退并且出现色素减退，其中1名患者接受第2次激光治疗后出现明显的色素沉着[28]。Trafeliet等人[29]认为6mm的光斑设置与传统CO2激光相比所用治疗时间更短，更方便。

马婷、朱明明等学者通过临床研究评估调Q532nm激光、调Q755nm激光及CO2激光治疗SK的疗效后发现治愈率相当但CO2激光治疗后不良反应率更高[30,31]。王立玉等人采用调Q 532 nm和1 064 nm激光联合治疗脂溢性角化病与单用调532 nm激光对比发现联合两种不同波长的激光治疗SK时治疗次数减少，且无复发[32]。调Q激光操作简单，疗效显著，可根据脂溢性角化的厚度及生长部位选择不同波长的激光进行治疗。

2.4 光子技术

光子嫩肤技术（intense pulsed light，IPL）属于非剥脱性动力疗法，利用特定光谱的强脉冲光可选择性吸收色素细胞、色素团及血管,将其破坏和分解，但不会对正常组织造成破坏，从而对色素性疾病达到淡斑和去色素沉着的效果[33]。夏琼平等学者采用光子技术共治疗脂溢性角化病 1680 例（共 2369 个病灶）。治疗的2369个病灶中2256个病变部位治疗后病变彻底消失；23个病变出现了皮肤明显发红、水肿等副作用，对症处理2周后消退且接近正常肤色；55个病变部位，在增加10%的治疗能量后结痂脱落且病变彻底消失；另外35个病变部位再进行两次治疗后病变彻底消失[34]。D Piccolo 等学者研究发现脂溢性角化病通常在平均两次治疗后30天内以轻度炎症和完全恢复而消失[35]，浅表性和小型脂溢性角化病对IPL反应良好，而较大或较深的病变可能需要CO2激光或其他治疗。

3 光动力

光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）的原理:病变组织使用光敏剂预处理后，在特定光源作用下会产生活性氧并导致细胞死亡，最常用的光敏剂是5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）[36]。由于光敏剂的高度选择性，正常表皮细胞不含或极少含有光敏剂，因此即使脉冲激光穿透治疗区域表皮全层，正常表皮细胞不会受损。同时由于脉冲激光穿透深度受限，不会伤及真皮及皮下组织，避免了瘢痕的形成[37]。鲁元刚等将5-ALA粉末制成20%溶液，避光湿敷病灶3小时，用波长激光辐照病灶治疗面部患者15例，1-2个疗程后，均完全清除病灶，且无瘢痕形成[38]。应用光动力可能出现疼痛、红斑、水肿、色素沉着或色素减退等不良反应，皮肤色素沉着一般可持续半年左右，但多可自行消退；治疗脂溢性角化病，特别是针对面、耳、鼻等部位的较大皮损，操作简便、损伤轻微、对周围正常组织无明显创伤[37]，但有些人可能会出现光敏剂过敏、皮肤光毒反应等不良反应。

4 冷冻疗法

冷冻治疗是最常见的治疗SK的方法之一。皮肤科临床主要采用液氮，沸点为-196℃，对组织破坏作用大。神经纤维对冷冻有一定的抵抗力，软骨细胞和骨组织对冷冻不敏感，因此冷冻疗法是耳廓和鼻翼等部的皮损的首选疗法之一[23]。Mehmet Salih Gurel 等学者对42例SK患者进行了YAG激光和冷冻疗法的疗效对比，4周后用YAG激光治疗的病变在第一次治疗后完全治愈。冷冻治疗的病灶63.8%完全缓解，在第8周的二次治疗后完全消失。治疗8周后评估：两组的红斑发生率相同（23%），但冷冻疗法色素沉着率更高[39]。冷冻疗法由于其便携性和低成本的特点，尽管可能出现瘢痕、色素改变等不良反应，在临床上仍有许多患者愿意接受治疗。

5 电离子术

电离子术是通过电极提供足够高的电流密度引起热损伤，组织温度突然升高超过沸点导致邻近电极的组织中水分迅速爆炸性蒸发，其高温可使患处炭化、汽化，进而达到治疗效果[40-42]。Elizabeth Ethington 等学者对33例SK患者进行了冷冻疗法和电离子手术的疗效对比。8周的随访评估表明：冷冻疗法和电离子术在治疗病变的大小和深度及给患者带来的疼痛感上没有明显差异，而在色素沉着上冷冻疗法优于电离子术[43]。电离子术具操作简便，临床上经常使用，但其色素改变、瘢痕等不良反应较多。

6 视黄酸微针贴剂

在家治疗SK对于广大患者来说是一种有吸引力的选择。全反式维甲酸（ATRA）是类维生素A 的主要生物活性形式。ATRA通过诱导角质形成细胞中肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）的表达，HB-EGF可以结合表皮生长因子受体（EGFR）增加角质形成细胞的增殖，诱导表皮细胞的加速周转发挥作用[44,45]。现开发出一种载有ATRA的微针贴片（ARTA-MN）[46]。溶解性聚合物制成的微针[47,48]可以刺穿角质层在皮肤中溶于水，并直接将ATRA传递到表皮上。Sachiko Hirobe 等学者对8名患者的病变部位进行了ARTA-MN治疗，每周一次，每次持续6小时，4周后，受试者治疗区域出现角质层脱落，不良反应为：色素沉着，但3个月后逐渐消失[49]。该研究样本量小且具体疗效未说明，还需进一步研究。ATRA-MN有望成为治疗SK的一种安全有效的家用疗法，但还不成熟。

7 讨论

SK是角质形成细胞成熟迟缓所致的一种良性表皮内肿瘤。早期损害为小而扁平、境界清楚的斑片,表面光滑或呈乳头瘤状,淡黄褐或紫褐色,以后逐渐增大。SK能模仿多种皮肤病生长，在临床诊断不明确时中需要手术切除并行病理组织检查。在短时期爆发大量的SK且伴有刺痛、瘙痒等不适时需警惕Leser-Trélat综合征，提示与内脏肿瘤相关。SK影响美观，给一些患者带来精神压力和自卑感。临床上治疗SK的方法多样，大部分都能取得很高的治愈率，但是治疗后伴随的疤痕和色素沉着等不良反应值得重视。在色素沉着方面调Q激光治疗优于冷冻疗法优于电离子术。对于面部脂溢性角化的患者而言外用HP40在治疗SK可取得较低的色素改变，但需多次治疗才能达到较高的清除率，且费用昂贵，需要考虑患者的经济情况。在耳廓、鼻部以及四肢关节等部位，冷冻治疗可能更加有效且安全。对于较浅的皮损，光动力更便捷，清除率高，而对于较厚较大的SK，选择铒激光或CO2激光可能会获得更好的清除率。除此而外，视黄酸微针贴剂等新型制剂的实验还需进一步研究，有望实现在家治疗的便捷性。对皮肤科医生来说针对SK的部位、分型以及患者的实际需求制定最优的治疗方案是一大挑战。为了使患者治疗后得到更好的满意度，临床上还需要大量的随机对照实验及统计分析深入研究。