低剂量螺旋CT肺癌筛查的研究现状与进展

孟瑞瑞 刘圆圆 官新立 周 鹏 许国辉

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重影响人们身心健康。在全世界大多数国家其发病率和死亡率均居首位[1]，由于大多数患者就诊时已经发展为中晚期肺癌，因而错过了最佳手术时机，从而导致5年生存率极低，仅为9%～20%[2]。但相较而言，早期发现并确诊的肺癌患者进行治疗后，5年生存率可高达70%左右[3]。由此可见，对肺癌高危人群进行早期筛查、早诊断和早治疗可有效地降低肺癌的死亡率。目前全球对肺癌筛查已展开多个著名研究项目，研究较多的是应用低剂量螺旋CT(Low-dose computed tomography，LDCT)对肺癌高危人群进行筛查。本文主要对LDCT肺癌筛查的研究现状及进展做一简要综述。

1 肺癌筛查的重要性

在20世纪初期，全球肺癌的发病人数仅374例[4]，但据2018年世界卫生组织国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer，IARC)发布的最新报告显示，2018年全世界肺癌的新发人数约209.4万例，死亡人数约176.1万例，肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位[5]。且据1990-2017年全球疾病负担研究显示，肺癌的发病人数约220万例，死亡人数约190万例，肺癌的发病率、死亡率及造成的疾病负担(Disability-adjusted life-years，DALYs)均呈上升趋势[6]。据我国2015年肿瘤登记中心发布的最新数据显示，2015年我国肺癌新发人数73.33万，占男性恶性肿瘤第一位，占女性第二位；同期，我国肺癌死亡人数为61.02万，占恶性肿瘤死因的21.68%[7]。且据2005—2013年我国肿瘤疾病的负担研究显示，2005年我国肺癌发病率为47.3/10万，死亡率为42.6/10万；2013年发病率为57.7/10万，死亡率为46.9/10万[8]，我国肺癌的发病率也呈整体上升趋势。然而由于早期肺癌没有明显的临床表现，大部分患者就诊时已是中晚期肺癌，且只有不到25%的患者适合接受手术治疗。因此肺癌的5年生存率极低，仅有9%～20%[3]，但早期肺癌5年生存率可高达70%左右[4]。由此可见，对肺癌高危人群进行早期筛查、早诊断和早治疗可以有效地降低肺癌的死亡率。

2 LDCT肺癌筛查

2.1 肺癌筛查的背景

20世纪90年代Naildich等[9]最早提出应用LDCT对肺癌高危人群进行筛查。1993年，抗肺癌协会(Anti-Lung Cancer Association，ALCA)发起LDCT肺癌筛查，结果显示LDCT检出肺癌15例(15/3 457)，14例为Ⅰ期肺癌[10]。同一时期，美国早期肺癌行动计划(International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP)研究显示，LDCT检出非钙化结节233例(23%)，胸片X线(Chest X-ray，CRX)检出68例(7%)；LDCT组手术切除26例(96%)，经病理证实23例(23/27)为I期肺癌，而有19例(19/23)CRX检查没有筛检出。此次实验证实LDCT具有较高的敏感性，且Ⅰ期肺癌手术治疗后10年生存率可达88%[11]。2004年美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)国家肺癌筛查实验(National Lung Screening Trial，NLST)表明[12]，LDCT肺癌高危人群筛查可使肺癌死亡率下降20%。随后，荷兰-比利时的随机对照肺癌筛查实验(Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial，NELSON)，通过向受试者发送问卷，收集分类整理问卷，并根据吸烟程度不同评估肺癌的死亡率。但由于筛查组人数较少，仅有7 557人，且男性人群明显多于女性人群，所以该研究筛查效果不佳[13]。2009年意大利的LDCT肺癌筛查随机对照研究(ITALUNG)显示，1 263名(1 263/1 406)受试者完成了四轮LDCT筛查，筛检率为1.5%(21/1 263)，非小细胞癌18例(10例Ⅰ期肺癌)，小细胞癌2例，类癌1例[14]。同年意大利米兰的随机分组对照肺癌筛查研究(DANTE)显示，LDCT组检出60例(4.7%)肺癌，30例Ⅰ期肺癌；对照组(CXR联合痰细胞检查)检出34例(2.8%)，4例Ⅰ期肺癌。此研究还表明，未来肺癌的死亡率将会因LDCT筛查而受益[15]。除此之外，我国大多数省市、地区也开始应用LDCT对肺癌高危人群进行筛查。例如2014—2016年上海市闵行区肺癌高危人群LDCT筛查，检出肺癌273(273/3 694)例，总检出率为0.74%，其中男性143例，女性130例[16]。2007—2012年北京市中国医学科学院肿瘤医院防癌体检科对4 690例进行LDCT筛查，其中男性3 302例(70.4%)，女性1 388例(29.6%)，基线LDCT检出肺癌26例(0.6%)，检出病灶27个，15例为女性[17]。2014—2018年四川省龙泉驿地区对1 016例进行LDCT筛查，基线LDCT检出肺癌13例，5例(38.5%)处于肺癌的早期阶段，检出率0.7%[18]。与此同时我国也分别于2015年和2018年，基于NLST的研究结果、国外多项筛查指南以及中国LDCT筛查实践制定和修订了中国低剂量螺旋CT肺癌筛查指南[4]。

2.2 肺癌筛查高危人群的选择

肺癌的发病率随年龄的增长而增长，年龄越大，罹患肺癌的风险就越大[19]。陈康等[20]研究表明肺内结节与年龄的危险因素为1.132(95%CI：1.045～1.218)。目前各研究肺癌筛查高危人群的纳入标准并不统一，大多数研究对高危人群的选择主要是根据年龄(40～75岁)和吸烟程度(有无吸烟、吸烟数量、持续时间或戒烟时间)。Blanchon等[21]研究对高危人群的定义为：年龄介于50～75岁，且持续吸烟(吸烟>15支/天，≥20年)或者有戒烟史(戒烟≤15年)的无症状男性或女性人群。PLCO肺癌研究等采用Logistic回归模型，不仅将年龄和吸烟程度纳入标准，还考虑了性别、种族、教育水平、BMI指数、家族史等危险因素[22]。同时2012年英国开展的LLP(利物浦)风险模型也考虑了除吸烟之外，如年龄、性别、职业暴露等危险因素[19]。由此可见，未来高危人群的纳入标准不仅要考虑年龄和吸烟程度，可能还要考虑其他相关危险因素。

许多研究表明，吸烟是导致肺癌最主要的危险因素之一，大约80%男性肺癌患者和50%女性肺癌患者深受影响[23]。据统计，吸烟者罹患肺癌的几率是不吸烟的4倍[24]，且吸烟量越多，吸烟年限越长，肺癌的致病风险就越大[17]。此外大量肺癌筛查研究项目还表示，50岁的高危人群进行初次肺癌筛查后，大约有一半的吸烟患者可以检出一至多个肺部结节，而有10%的患者在下一年度的筛查中可以检出至少一个新的肺部结节[25]。Kwon等[26]研究更是表明，重度吸烟者阳性结节的检出率明显高于轻中度吸烟者(P<0.05)。此外，Gould等[27]研究也认为吸烟是肺癌发生的独立危险因素(OR=7.9，95%CI：2.6～23.6)。

现在有关女性吸烟或被动吸烟罹患肺癌的研究项目越来越多，许多研究(包括来自亚洲的研究)表明，二手烟与女性肺癌相关性显著增强，被动吸烟女性罹患肺癌的几率越来越大[28]。例如Hu等[29]的一项回顾性研究表明，31例肺癌患者女性有27例，但主动吸烟女性仅1例。又如Zakkouri等[30]回顾性研究显示，1 680例肺癌患者，女性101例(6%)，但近75%的女性是从未吸烟的，仅11例(11%)是主动吸烟的。此外，日本一项有关女性被动吸烟的前瞻性研究表明，对28 414名受试者进行终身随访，发现109例肺癌，82例腺癌。被动吸烟女性与罹患肺癌的危险比为2.03(95%CI：1.07～3.86)[31]。同时唐威等[17]的肺癌筛查研究也表示，肺癌高危人群的纳入标准应该包括女性(年龄≥40岁)被动吸烟人群。总之，被动吸烟的女性是否应该纳入高危人群还需要大量的研究去证实。

3 检出结节的处理

美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)现已更新至2019年版发布的肺癌筛查指南指出[32]：(1)直径<6 mm的实性结节或部分实性结节，进行下年度复查；直径<5 mm的非实性结节，进行下年度的复查，如结节的体积有增大或性质发展为实性或部分实性结节，则进行3～6个月LDCT复查或考虑手术切除，如无变化，转为每年复查1次；(2)直径6～8 mm的实性结节或部分实性结节，3个月后行LDCT复查，如结节的体积有增大则考虑手术切除，否则6个月后进行LDCT复查，如仍无变化，则转为每年复查1次；直径5～10 mm的非实性结节，6个月后进行LDCT复查，如结节体积有增大或性质发展为实性或部分实性结节，考虑手术切除，如仍无变化，则转为每年复查1次；(3)直径>8 mm的实性或部分实性结节考虑行PET/CT检查，如高度怀疑恶性则考虑活检或手术切除，如怀疑低度恶性则3个月后进行LDCT复查，如无变化则6个月后进行LDCT复查，如仍无变化，则转为每年复查1次；结节直径>10 mm的非实性结节，3～6个月进行LDCT复查，如结节体积有增大或性质发展为实性或部分实性结节，考虑手术切除，否则进行6～12个月LDCT复查、活检或考虑手术切除。

2015年和2018年，我国基于NLST的研究结果、国外多项筛查指南以及中国LDCT筛查实践制定和修订了中国低剂量螺旋CT肺癌筛查指南指出[4]：(1)直径<5 mm的实性结节或部分实性结节，以及<8 mm的非实性结节进行下年度复查；(2)直径5～14 mm的实性结节或部分实性结节，以及8～14 mm非实性结节3个月后进行LDCT复查。若结节的体积有增大，则考虑临床干预；如结节的体积无变化，则进行下年度LDCT复查；(3)直径≥15 mm结节，有两种解决方案，第一考虑临床干预；第二是抗炎治疗5～7天，休息1月后复查。如果病灶完全吸收，则进入下年度LDCT复查；如果病灶无变化，则考虑临床治疗；如果病灶部分吸收，则3个月后进行LDCT复查，若结节的体积有增大或无变化，则考虑是临床治疗；若结节缩小或完全吸收，则转为下年度LDCT复查。

对于LDCT肺癌的筛查指南，每个国家的筛查标准略有不同，例如Fleishner学会指南是根据肺部结节体积的大小进行划分[33]；究竟哪种标准更好的适用肺癌筛查实验，更好的降低肺癌的发病率和死亡率，还需要大量研究进一步证实。

4 LDCT筛查存在的问题思考

4.1 高危人群的选择和定义

环顾全球肺癌筛查实验，高危人群的定义与标准尚未有统一指南发布。法国Blanchon等[21]研究对高危人群的定义为：年龄介于50～75岁，且当前吸烟(吸烟>15支/天，吸烟时间≥20年)或者有戒烟史(戒烟≤15年)的无症状男性或女性。而美国的早期肺癌筛查项目I-ELCAP对高危人群的定义为：年龄≥60岁，且吸烟≥10包/年[34]。还有许多不同的研究项目，他们对高危人群的定义也不近相同，但较为权威的是2011 NCCN发布的肺癌筛查指南(现已更新至2019年第1版)。NCCN指南对肺癌高危人群的定义为：年龄介于55～74岁，吸烟≥30包/年(并且戒烟<15年)；或年龄≥50岁，吸烟≥20包/年，另外再加上一个额外的肺癌危险因素(不包括二手烟暴露)。但随着被动吸烟与女性肺癌发病的相关性得到越来越多的研究和证实，肺癌筛查的高危人群该如何定义，被动吸烟的女性是否应该纳入高危人群，还需后续的研究进一步证实。

4.2 肺癌筛查过高的假阳性率与过度诊断问题

大量研究证明LDCT肺癌筛查的检出率比较高，尤其是对Ⅰ期肺癌的检出率更高[11]，但同时也面临着假阳性率过高的问题。由于LDCT肺癌筛查仅能检出阳性结节，对结节的性质并没有辨别能力，因此筛检出的阳性结节不仅有恶性的，还有大量良性和性质难以确定的结节，这就导致较高的假阳性率。例如NLST研究表明[12]，LDCT三个年度的阳性率分别为27.3%、27.9%和16.8%，总阳性率为24.2%，而CXR的阳性率仅为6.95%，但LDCT的假阳性率高达96.4%。除此之外，检出阳性结节的患者还会接受其他相关检查(支气管镜检查、病理活检和手术等)，这不仅给患者带来了经济负担还带来了心理负担。

此外，LDCT肺癌筛查还存在着过度诊断的问题。日本有一项研究结果显示，将受试者分为LDCT组和CXR组，通过长期随访观察，分别通过计算发病率和患病率比较各组的灵敏度，计算发病率得出LDCT组、CRX组的灵敏度分别为88.9%、78.3%；而计算患病率得出LDCT组、CRX组的灵敏度分别为79.5%、86.5%，可以看出，计算方法不同导致各组的灵敏度存在显著差异，说明LDCT筛查确实存在过度诊断的问题[35]。并有文献报道，有2.5%的假阳性患者由于筛检出阳性结节而接受其他有创检查(支气管镜检查、活检或手术等)，有0.3%的患者因此产生了一系列并发症[36]。由此可见，过度诊断不仅会引发一些不必要的医疗服务，还会导致大量的医疗资源浪费。

4.3 阳性结节的定义与标准

2018我国发布的肺癌筛查指南对阳性结节的定义为[4]：实性结节或部分实性结节直径≥5 mm，或非实性结节直径≥8 mm，此类结节根据结节的性质及大小确定随访原则和是否进行临床干预。而2011年NLST则将直径>4 mm的新生非钙化结节定义为阳性[12]。Fisher学会指南将直径>6 mm/体积<100 mm的实性结节或部分实性结节定义为阳性结节，对低危组和高危组进行分别处理[33]。NELSON则将体积>500 mm3的新生非钙化结节定义为阳性[13]，DANTE等其他诸多的肺癌筛查项目对阳性结节的定义与标准也不尽相同。总之，阳性结节的定义与标准尚未有统一的指南发布，此问题还需进一步完善以提高诊断敏感性和特异性[15]。

5 小结与展望

肺癌的早期筛查、早诊断和早治疗可以有效降低肺癌的发病率和死亡率。随着LDCT肺癌筛查的研究进展，表明LDCT肺癌筛查能有效的降低肺癌死亡率，因此LDCT筛查肺癌方法已被全球大多数的国家推广和应用。尽管如此，LDCT筛查中仍然存在很多问题，如对高危人群的定义需进一步完善，包括被动吸烟女性的纳入；阳性结节的定义与标准尚未统一；过高的假阳性率和过度诊断会给患者心理和经济造成双重负担，如何在提高检出率的同时降低假阳性率，同时不漏掉早期肺癌等。这些问题是现在大多数研究面临的困难与挑战，要完善解决这些问题，还需要更多更大规模的前瞻性研究。