免疫检查点抑制剂在转移性去势抵抗性前列腺癌治疗中的研究进展

刘正浩 杨春光 胡志全

免疫检查点是由免疫细胞表达并调节免疫功能的一类分子。正常情况下，在免疫反应被激活后，免疫检查点也随之激活，以避免免疫功能过度活化。但在肿瘤患者中，肿瘤细胞可表达某些免疫检查点相关分子，激活并利用免疫检查点通路，达到逃避免疫系统对肿瘤细胞免疫监视的目的[1-2]。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)则通过阻断免疫检查点介导的免疫抑制作用，恢复和增加免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力，其改善晚期肿瘤预后的疗效已在跨瘤种的临床试验中得到证实。晚期前列腺癌的系统治疗以去势治疗为基石，但接受去势治疗的患者几乎都会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer, mCRPC)，威胁患者生命。虽然在现有的研究中，ICIs用于治疗晚期前列腺癌整体效率不高，但是对存在高微卫星不稳定性(micro satellite instability-high, MSI-H)、DNA错配修复功能缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR)、高肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)的患者疗效可观[3]。此外，ICIs与其他疗法联合使用的研究值得期待。

一、PD-1/PD-L通路抑制剂

细胞程序性死亡受体1(programmed death protein 1, PD-1)主要表达在B淋巴细胞、T淋巴细胞和NK细胞等细胞表面，与血管内皮细胞、基质细胞、抗原呈递细胞或肿瘤细胞表达的细胞程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)或细胞程序性死亡配体2(programmed cell death ligand 2, PD-L2,第二个发现的能与PD-1结合的配体，结合力更强)结合后，招募SH2结构域，抑制T细胞的增殖[4-5]。目前，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的PD-1抗体有纳武单抗和派姆单抗等；经过FDA批准的PD-L1抗体有阿特珠单抗和阿维鲁单抗等。

有研究显示，使用纳武单抗治疗恶性黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等实体肿瘤时，近四分之一的患者可以获得客观缓解，而mCRPC未能获得有效客观缓解，被称为“冷”肿瘤[6]。不过，在一项Ib期临床试验中，23例PD-L1阳性的mCRPC患者接受派姆单抗治疗，4例患者达到了部分缓解，8例患者病情稳定，9例患者病情进展，客观缓解率(objective response rate, ORR)达到17%，应答持续时间中位数达13.5个月[7]。

在Keynote 199临床试验中，257例mCRPC患者分为PD-L1阳性组(133例)、PD-L1阴性组(65例)和骨转移组(59例，骨扫描阳性而无靶病灶，PD-L1阳性23例、阴性36例)。接受派姆单抗治疗后，3组的中位缓解持续时间分别为2.1、1.6和3.2个月；3组的中位总生存期(overall survival, OS)分别为9.5、7.9和14.1个月。进一步分析发现，在该临床试验中，TMB或者PD-L1表达更高的患者，以及存在MSI-H和DNA dMMR的患者，其前列腺特异抗原(prostate specific antigen, PSA)下降更为显著[8]。

有研究者对1 033例前列腺癌患者行基因检测显示，32例患者具有MSI-H/dMMR的表型，6例接受多次基因检测的患者中有2例随着病情进展出现了获得性dMMR改变，表明在前列腺癌进展过程中MSI-H/dMMR表型会不断增加[9]。32例MSI-H/dMMR前列腺癌患者中有11例接受了PD-1抗体或者PD-L1抗体治疗，PSA下降超过50%者达54.5%，其中有4例患者PSA下降超过99%，效果显著。在另一项的临床试验中，14例MSI-H 去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer, CRPC)患者接受派姆单抗治疗后，PSA下降50%的平均时间为4 (3～12) 周，其中有3例PSA下降超过99%。接受影像学评估的5例患者中，ORR达到了60%[10]。因此，虽然mCRPC行ICIs治疗整体有效率偏低，但并非完全的“冷”肿瘤，具有TMB及MSI-H/dMMR表型的患者仍能达到可观的治疗效果。

当然，即使在高度选择的mCRPC患者中仍有约半数患者无效。探索这种抗性是如何产生的，受到哪些因素的影响，会进一步提高PD-1抗体或者PD-L1抗体对MSI-H/dMMR前列腺癌患者的疗效。在淋巴细胞与抗原呈递细胞表面结合时，PD-1受体可以结合与PD-L1和PD-L2配体。因此，除针对PD-1的抗体之外，针对PD-L1和PD-L2的抗体也能阻断该通路[11]。在一项Ⅰ期临床试验中，17例mCRPC患者接受抗PD-L1抗体阿维鲁单抗的治疗，有3例患者PSA倍增时间得到了延长[12]。抗PD-1抗体联用抗PD-L1或抗PD-L2抗体，多靶点阻断PD-1/PD-L通路，可能会有更加显著的治疗效果[11]。

二、细胞毒T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)通路抑制剂

CTLA-4主要在CD8+T细胞和CD4+T细胞表达，是一种共抑制受体，与共刺激受体CD28竞争性结合于抗原呈递细胞表面的配体B7-1(CD80)和 B7-2(CD86)，从而抑制T细胞的活性。它还能通过增强Treg细胞的免疫抑制功能从而帮助肿瘤细胞逃离免疫监视[13]。首个获得FDA批准的ICIs是抗CTLA-4抑制剂伊匹单抗[14]。

在转基因腺癌小鼠模型中，首次检验了CTLA-4抑制剂对于转移性前列腺癌的效果。该小鼠模型模仿人类前列腺癌的发病机制，经过一期切除术后，分组注射CTLA-4抑制剂或者同型对照IgG抗体，经过一段时间观察后，对照组中有97.4%(38/39)肿瘤复发，而使用CTLA-4抑制剂的小鼠组中 , 只有44%(17/38)的小鼠肿瘤复发[15]。

早期有研究表明，接受伊匹单抗治疗的mCRPC患者中，有15%～17%的患者PSA下降50%以上[13,16]。在Ⅲ期临床试验CA184-043中，之前接受过化疗但又有进展的mCRPC患者，先接受骨放疗，再分组接受伊匹单抗和安慰剂治疗，伊匹单抗组和安慰剂组的OS分别为11.2和10.0个月；无进展生存时间(progression-free survival, PFS)分别为4.0和3.1个月。虽然两者的OS无明显差异，但是伊匹单抗组的PFS较安慰剂组的延长有显著性差异。亚组分析显示，碱性磷酸酶浓度较低、血红蛋白水平较高或者没有内脏转移时，伊匹单抗组中位OS长于安慰剂组(22.7个月vs. 15.8个月)[17-19]。

为了评估未接受化疗时伊匹单抗的治疗效果，开展了临床试验CA184-095，纳入的mCRPC患者均为无症状或轻微症状、无内脏转移、未接受化疗。在分组使用伊匹单抗和安慰剂后，两者的OS分别为28.7和29.7个月；PFS分别为5.6和3.8个月[20]。与CA184-043试验结果类似，OS未见统计学差异，PFS存在显著性差异。而且，伊匹单抗对无内脏转移、未接受化疗的mCRPC患者疗效更加显著。

三、CTLA-4/PD-1抗体联合应用

CTLA-4通路抑制剂和PD-1/PD-L通路抑制剂在不同的节点发挥作用，联合使用可能会取得更好的治疗效果[21]。在Ⅱ期临床试验Checkmate 650中，mCRPC患者分为两组：第一组患者之前接受过新型内分泌药物治疗；第二组患者之前除了使用过新型内分泌药物外，还接受过化疗。两组患者均接受伊匹单抗和纳武单抗的联合治疗，两组的ORR分别为26% 和10%，接受过化疗的患者疗效更差。而在PD-L1表达阳性的患者中，两组的ORR分别为50%和25%，PD-L1阳性患者的有效率均显著增加。此外，该研究中dMMR/DNA同源重组缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)/高TMB患者疗效更佳[22]。

新型内分泌药物阿比特龙和恩杂鲁胺是转移性前列腺癌系统治疗重要的一环。它们的耐药机制包括雄激素受体(androgen receptor, AR)基因发生变异，其中以AR-V7变异最为常见[23]。在一项临床试验中，筛选循环肿瘤细胞中AR-V7表达的mCRPC患者，并联合使用伊匹单抗和纳武单抗治疗。在15例AR-V7阳性患者中，6例呈HRD阳性。HRD阳性患者和HRD阴性的患者中分别有33%和0%的患者PSA下降；ORR分别是40%和0%。所以，联合治疗对于HRD阳性患者的疗效更加显著[24]。

四、ICIs与其他疗法联用

放疗可使肿瘤抗原的释放量增加，因此放射治疗联合ICIs如伊匹单抗等的治疗，可具有协同抗肿瘤的效果[25]。在Ⅲ期临床试验CA184-107中，mCRPC患者分组接受伊匹单抗单独治疗和伊匹单抗联合外部放射治疗。结果显示，联合治疗组中15%的患者PSA下降[13]。分泌粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)的肿瘤细胞可以诱导机体产生特异性免疫反应，被称为GVAX瘤苗，在一项研究伊匹单抗联用GVAX瘤苗的Ⅰ期临床试验(NCT01510288)中，12例mCRPC患者注射GVAX瘤苗和伊匹单抗，最后发现在25%的患者中PSA下降了超过50%。一项研究伊匹单抗联用PSA抗原疫苗治疗mCRPC患者的Ⅰ期临床试验中，纳入了24例未接受化疗的mCRPC患者和6例接受过化疗的mCRPC患者，未接受化疗的患者中有14例PSA下降，占58%；在接受过化疗的6例患者中，只有1例PSA下降[26]。

随着材料科学的进步，纳米材料可以将ICIs和化疗药物多西他赛共同置入同一个免疫脂质体。该免疫脂质体注入荷瘤小鼠体内后，不仅能够大量聚集在肿瘤细胞周围，还能对肿瘤细胞产生更强的杀伤力，为前列腺癌的免疫治疗提供了新的思路[27]。此外，多项ICIs联合其他类型药物治疗的临床试验正在进行当中，Ⅱ期临床试验(NCT01688492)：阿比特龙+强的松联合伊匹单抗治疗mCRPC患者；Ⅱ期临床试验(NCT02020070)：伊匹单抗、地加瑞克和前列腺切除术联合治疗，有16例mCRPC患者参与；Ⅲ期临床试验(NCT03016312)：阿特珠单抗联合恩杂鲁胺在mCRPC患者中的疗效。

五、结论与展望

继内分泌治疗、化疗、靶向治疗、核素治疗等系统治疗之后，免疫治疗为mCRPC患者提供了新的选择。上述临床试验显示，对于mCRPC患者，使用ICIs单独治疗时，患者具有一些特定因素如高TMB或者具有MSI-H/dMMR特征时，有效率显著增加；ICIs之间联用或者ICIs联合放疗或GVAX瘤苗等，甚至ICIs与纳米技术相结合，有望进一步提高ICIs的治疗效果。随着免疫治疗的不断发展，特别是对免疫检查点研究的不断深入，我们相信，ICIs必将在晚期前列腺癌的治疗中发挥越来越重要的作用。