高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治进展

孙昀，安徽医科大学第二附属医院重症医学科 安徽省合肥市 230601

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见的需要住院治疗的消化系统疾病.按照2012亚特兰大修订标准分类，80%以上的AP属于轻型胰腺炎，死亡率极低；而20%属于重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，平均死亡率15%以上[1]；SAP一旦继发感染，死亡率将进一步增加.

国外文献报道SAP最常见的病因依次为胆源性、酒精性和高甘油三酯血症相关性[1].随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的改变，高甘油三酯血症性急性胰腺(hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP)日渐增多，且呈年轻化、重症化态势，有成为第二大病因的趋势[2].

1 HTG

甘油三酯(triglyceride，TG)的主要携带者是乳糜微粒和极低密度脂蛋白.食物中的脂肪经过消化在小肠中形成乳糜微粒，又称外源性TG.乳糜微粒携带的TG通过血液循环运往脂肪组织并储存其中，脂肪组织中的TG一部分分解为甘油和脂肪酸，运输到肝脏，肝脏将它们重新合成为TG储存，以极低密度脂蛋白的形式运送到血液，即为内源性TG.极低密度脂蛋白和乳糜微粒统称富含三酰甘油的脂蛋白，它们通过毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase，LPL)的活化为组织提供脂肪酸[3].HTG的病因可分为原发性和继发性.原发性病因包括家族型乳糜微粒血症等；免疫功能紊乱，包括针对 LPL，载脂蛋白C Ⅱ(apoprotein-CⅡ，Apo-CⅡ)，或糖基磷脂酰肌醇高密度脂蛋白结合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol high density lipoprotein-binding protein 1，GPIHBP1)产生抗体而形成的自免性HTG[4，5]；遗传缺陷导致的HTG；LPL缺乏症、Apo-CII缺乏症以及其它涉及到脂蛋白产生与代谢的基因突变等.具体来说，重度HTG，特别是发生在儿童和青少年阶段，更可能与单基因变异相关；而轻度至中度的HTG则更有可能以多基因变异为基础，并与继发性因素相关[6].常见的继发性病因包括肥胖，酒精依赖，未控制的糖尿病，甲状腺功能减退，妊娠，慢性肾衰竭以及药物因素，如雌激素类药、糖皮质激素，免疫抑制剂和抗精神类药物等等[7，8].值得注意的是，某些继发性因素除了本身引起HTG发生以外，常与多基因易感性相互作用，最终导致的HTG表型与潜在遗传风险因素的累积效应和继发性因素的强度有关[6].

当前不同的学术组织对 HTG的诊断和分级标准并不统一.美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组Ⅲ[9]将TG水平分为四级，正常(＜150 mg/dL)，临界高值(150-199 mg/dL)，高(200-499 mg/dL)，很高(＞500 mg/dL)；(1 mmol=88.5736 mg/dL).并认为TG水平＞1000 mg/dL (11.3 mmol/L)与急性胰腺炎的发生相关.而美国内分泌学会HTG评估与治疗临床实践指南[10]认为TG大于150 mg/dL即属升高，并进一步分为中度升高TG(200-999 mg/dL)，重度升高TG(1000-1999 mg/dL)，极重度升高TG(＞2000 mg/dL).

2 HTG-AP的发生机制

HTG导致AP的确切机制尚不明了.动物实验证实各种原因导致的胰腺腺泡细胞受损后释放胰脂肪酶，而过多的TG被胰脂肪酶分解并释放不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acid auxotroph，UFA)，UFA的形成引发炎症，参与了HTG诱导的胰腺炎的发展，在胰腺内可导致胰腺细胞损伤和缺血坏死；而在胰外则可导致肺、肾及内皮系统等的损伤进而发展为多脏器功能衰竭[8，11，12].还有学说认为HTG导致胰腺毛细血管粘滞度增高，从而导致胰腺缺血性损伤；并且HTG时血小板被激活，血栓素A2大量释放也可导致胰腺微循环障碍.但上述机制存在一定局限，尚不能解释为何仅胰腺发生急性病变.

基因多态性在HTG-AP发生机制中的作用正受到越来越多的关注.已鉴定出LPL、APOC2、APOA5等多个HTG易感基因，而胰腺炎易感基因包括PRSS1、PRSS2、SPINK1、CTRC等.已经鉴定出的HTG和胰腺炎相关基因为探讨HTG-AP发生机制提供了分子基础，有助于提高对其病理生理学的理解[13].例如多位学者[14，15]运用基因敲除小鼠等实验技术发现GPIHBP1基因的存在与AP的发生发展及预后相关.GPIHBP1是一种在毛细血管内皮细胞上表达的蛋白质，与LPL结合并将其转运至毛细管腔的作用部位.GPIHBP1缺乏可以阻止LPL到达毛细血管腔，导致血管内TG水解受阻发生严重的HTG[4].此外，我们也曾报道由于BSCL2基因突变导致患者发生脂肪萎缩性糖尿病，继发出现HTG并发生HTG-AP的个案[16].近年来，新的易感基因和突变位点还在不断的被发现，而临床中HTG-AP通常发生在TG异常且伴有其他继发性HTG病因的患者中，如肥胖、糖尿病、饮酒、胆结石疾病等.因此目前认为HTG导致AP可能与多种因素的相互作用有关，遗传基因异常、遗传易感性、环境危险因素以及病人的临床个体化特征相互作用影响着HTG-AP的发生与发展[6].

3 HTG-AP的诊断

HTG-AP是妊娠合并AP中最常见的类型；也是复发性AP的常见病因[17].但并非AP的病人存在HTG就能简单的诊断HTG-AP.有时AP可有多种病因存在.还譬如临床中常见糖尿病酮症酸中毒、TG及AP并存，导致病死率明显增加，上述三种疾病相互影响，彼此互为病因还是并发症有时并不容易判断[18].

Navina等[19]的研究显示血清TG在10 g/L (11.30 mmol/L)或更高与急性胰腺炎有关.TG水平高于10 g/L时，HTGP的风险约为5%，TG高于20 g/L (22.60 mmol/L)为10%至20%.通常认为诊断HTG-AP需达到以下标准：在诊断AP的基础上，血TG≥11.30 mmol/L；或血TG在5.65-11.30 mmol/L之间，且血清呈乳糜状；排除AP的其他病因(如胆道疾病、酒精、创伤、肿瘤等).

伴TG升高但未达到上述标准时，下列情况下HTG可能是AP潜在病因：(1)血糖控制不佳(原有或新发诊断)同时缺少其它病因；(2)酗酒；(3)应用已知的会导致TG升高的药物；(4)晚期妊娠；(5)有潜在的脂蛋白代谢相关的基因异常疾病(例如家族性HTG等)[20].

一项纳入3558例AP的大样本研究证实，与非高脂血症性急性胰腺炎相比，HTG-AP发生胰腺坏死、坏死继发感染、器官衰竭以及持续器官衰竭等的发生率更高[21]；且HTG-AP发病后TG的水平与AP的严重程度有显著的相关性[21-23].我们自己的研究也得出类似的结论[24].

4 HTG-AP的降脂治疗

已有研究表明通过降低普通人群的BMI和甘油三酯水平，有可能预防AP[25].而对已发生的HTG-AP的治疗，遵循国内外AP治疗共识或指南的推荐意见.具体包括禁食，液体复苏，镇痛镇静，促进肠功能恢复降低腹腔高压，脏器功能保护，营养支持以及局部并发症的治疗等等.后续还包括病因治疗以及生活方式调整等.降脂治疗是HTG-AP的特异性治疗措施，有研究认为及时降低血清TG水平，可以降低持续器官衰竭的发生率；住院48 h后血清TG高于5.65 mmol/L是持续器官衰竭的独立危险因素[26].

而针对降血脂的治疗策略尚无一致推荐.常见的治疗手段除了AP早期的低热卡喂养等还包括以下方面.

4.1 胰岛素 胰岛素可激活LPL的活性并刺激其合成，而后者反过来又促进了乳糜微粒的降解进而降低TG水平.另一方面外源性补充胰岛素也有利于胰腺“休息”并且可以经上调人类白细胞抗原在中性粒细胞上的表达来改善免疫麻痹；减少细胞凋亡[27，28].但目前在HTGAP治疗中尚没有RCT研究对应用胰岛素和传统保守治疗方式进行比较.建议不论是否伴有高血糖，每小时注射0.1-0.3 U/kg的胰岛素来降低TG水平.应增加检查血糖的频次，避免发生低血糖，必要时在输液中加入葡萄糖溶液[29].建议持续输注胰岛素治疗HTG-AP的患者应入住ICU，在那里可以提供更高水平的监护以避免低血糖等并发症的发生[30].

4.2 肝素 LPL通常通过硫酸乙酰肝素蛋白多糖链绑定在毛细血管内皮上[31]，持续泵入的肝素具有比硫酸乙酰肝素更强的与LPL结合位点亲和的能力，从而导致了硫酸乙酰肝素-LPL复合物从内皮等离解到血浆中[32]，这种LPL的大量释放能够加速脂蛋白代谢，降低血清TG水平.低分子肝素被证明在降低LPL水平方面与肝素作用类似[33].有研究认为肝素长期应用会使LPL耗竭，从而导致乳糜微粒分解减少，TG水平上升，HTG出现反弹[34]；并且肝素可增加出血风险[28，33].因此有学者建议最好避免使用肝素来降脂治疗[29].但也有学者的研究发现持续应用肝素的HTG病例中，TG水平一直保持在低水平，没有HTG复发.肝素在HTG-AP治疗中的应用价值还有待确定[35]，目前已有的应用肝素的研究通常联合胰岛素及其它药物降脂治疗[30，35，36].

4.3 药物治疗 一旦病人能耐受进食，应附加口服降脂药物以实现后期长期的血脂控制目标.非诺贝特是所有降脂药物中降低TG水平最有效的药物.尽管他汀类药物如辛伐他汀可降低极低密度脂蛋白胆固醇的浓度，升高高密度脂蛋白胆固醇的浓度和降低血浆TG，但近期有研究认为他汀类药物长期使用则和AP的发生之间有可能存在联系[37].此外，有研究显示在药理学剂量下(至少2 g/d)，长链omega-3脂肪酸可以显著降低TG水平[7].新的降脂药物还包括微粒体转运蛋白抑制剂洛美他派等[29].一旦患者可以口服或鼻饲药物，药物辅助降脂治疗应开始，目标是实现长期控制TG.出院前也应向患者普及低脂饮食对预防复发的重要性，同时注意改变生活方式，包括更好地控制糖尿病和戒酒等等.

4.4 血浆置换及其它血液净化方式 血浆置换(plasma exchange，PEX)通常仅需1-2次即可使TG水平降低近80%[38-40]，而传统方式需要几天或更长时间.PEX还可通过清除炎症因子下调HTG-AP炎症反应；使用血浆作为置换液还可纠正LPL和载脂蛋白的缺乏.尽管PEX有很高的降脂效率，但评价其在HTG-AP中的地位仍需参考其是否会降低病死率，感染性并发症发生率，持续的器官功能衰竭，需要干预的局部并发症，住院时间及再入院率等指标.目前尚缺乏与上述指标相关的前瞻性多中心随机对照研究证据，因此对其使用指征、时机等尚存争议[20].

大多数学者认为在HTG-AP中，依靠BISAP等评估工具预测病情可发展至SAP，同时伴HTG (≥1000 mg/dL) 或极重症(≥2000 mg/dL) HTG的病人是应用PEX的适应症，特别是在初始恰当的液体治疗及器官支持治疗下TG仍升高者[20].

PEX初始应用时机需个体化，和其它病因导致的AP一样，发病之初的治疗重点仍是液体复苏，尤其对于SAP.应基于患者液体复苏完成的情况和患者TG水平在药物治疗等手段下下降的程度来决定是否行PEX治疗.通常选择在发病24-72 h后，如果TG水平仍高于1000 mg/dL以上，可考虑行PEX干预治疗，但缺乏循证医学证据支持.大多数研究把TG水平降至500 mg/dL 以下作为PEX治疗的终点.有一些证据表明，对于接受PEX的患者，枸橼酸抗凝可能比肝素输注更好[29，41].

PEX也存在较多的副反应，例如导管相关性感染，过敏反应，出血等.此外PEX费用巨大，血浆不易获得以及需要更专业的操作人员等也限制其在临床中的应用[20，29，42].

除了PEX以外，还有报道[43]CVVH联合血浆滤过吸附可以降低包括HTG-AP在内的SAP病死率和炎症标志物水平；也有报道[44]连续性血液净化治疗可以改善HTG-AP的28天病死率、ICU住院时间和血脂降至目标的时间；一项前瞻性随机对照试验显示，高容量血液滤过(high volume hemofitration，HVHF)在降低TG水平方面优于胰岛素联合肝素.然而早期HVHF不能改善的临床预后[33].还有学者[29]建议对于APACHII评分大于15分以上的严重HTG-AP患者，如果血浆不易获取，可考虑应用高容量血液滤过联合血液灌流治疗.

到目前为止，还没有随机临床试验评估胰岛素输注、肝素或血浆置换治疗HTG-AP的益处[45，46].国内Song等[47]近期开展的一项针对早期HTG-AP患者的多中心、平行、随机、对照、研究(Bi-TPAI)纳入了来自中国17家三级医院的220名HTG-AP患者，对强化胰岛素治疗和血浆置换治疗进行了比较.主要终点是TG降至500 mg/dL所需的时间.次要终点是ICU和住院时间、28 d死亡率、HTG-AP的严重程度、低血糖发生率、HTG-AP并发症和成本效益.研究认为强化胰岛素治疗并不差于血浆置换，对于HTG-AP，强化胰岛素治疗应该是一种有效、安全、廉价的降TG治疗手段.

5 HTG-AP基因学治疗

从前文HTG-AP发生机制中的叙述可以看出，及早的进行高危人群的基因筛查和基因诊断有助于潜在的HTGAP患者及家属提高对疾病的认识，加强控制血脂及定期体检预防AP发生的依从性.基于HTG-AP的基因诊断也为一部分患者实施精准的基因治疗提供了靶点和治疗途径，尤其为单基因型突变导致的HTG-AP提供新治疗手段.因此有学者[6]建议对早期发病、无其他明显继发性病因、明确家族史、临床表现异常严重以及存在其他高脂血症综合征表现的HTG-AP患者及家庭成员行基因检测.有助于申请新药、改变治疗策略、早期提供干预指导等.

尽管针对HTG-AP的基因学诊断和治疗研究目前仍处在探索阶段，当前还面临检测的假阴性和假阳性、伦理问题、费用昂贵和缺乏相关政策等诸多困境，但随着越来越多的基因模型的应用，针对HTG-AP的全基因组关联分析的开展，遗传学和表观遗传学研究的不断深入和融合，HTG-AP的发病机制和诊治模式必将会有更多的突破.

6 结论

HTG-AP发生率呈逐年升高趋势，当前已认识到TG的升高程度与AP的严重程度及不良预后相关.应在以下几方面进一步加大基础和临床研究的力度：(1)对HTG和HTG-AP发生危险因素及相应的高危人群的筛查；(2)对HTG和HTG-AP发生机制的研究；(3)开展更多的符合高证据等级的循证医学研究来证实PEX等干预措施的临床意义；(4)重视基因检测和基因诊断在HTG-AP高危人群筛查及治疗等方面的应用前景和价值；(5)加强大众科普，倡导健康的生活方式，减少继发性HTG-AP的发病因素，降低复发率.