骶神经刺激的研究进展

张树辉，陈艳，滨州医学院附属医院消化内科 山东省滨州市 256603

0 引言

神经调控是近年来医学发展最快的领域之一，是一种通过影响神经传递来产生效应的技术，胃肠道与中枢神经系统之间有广泛的、可调控的神经连接，这为快速发展的神经调控技术治疗胃肠道疾病提供了机会.骶神经刺激(sacral nerve stimulation，SNS)是其中一种较为成熟的神经调控技术.早在20世纪60年代，SNS便被报道用于治疗泌尿障碍的患者[1].1979年，美国成功使用该技术治疗了患有慢性排尿功能障碍(voiding dysfunction，VD)的患者[2].1994年欧洲CE批准使用SNS用于急迫性尿失禁患者的治疗.1997年SNS获得美国FDA批准用于治疗泌尿外科的部分疾病.与此同时，临床医生注意到使用SNS的患者肠道功能明显改善，逐渐将SNS引用于治疗大便失禁(fecal incontinence，FI)、慢性便秘(chronic constipation，CC)等疾病，大量文献表明，植入SNS刺激器的FI患者每周失禁次数平均减少6次，证明了其治疗效果[3].2011年美国FDA批准SNS用于治疗保守治疗无效或者无法接受保守治疗的FI患者.SNS具有创伤小，可调控性等优势，为其在临床上的广泛应用带来了巨大潜力，得到了临床医生和患者的认可.

1 SNS的作用机制

解剖学中，骶神经即骶椎神经，位于腰椎神经的下方，骶骨的两侧.骶骨位于两个髋骨的中间，腰椎的下方及尾椎的上方，由五块骶椎融合而成，所以共有五对骶神经，其中S2-4对骶神经由自主神经和躯体神经组成，支配调节膀胱、尿道括约肌、肛门括约肌、盆底肌和结直肠的功能.子宫神经解剖学研究发现，S2-4对骶神经是子宫神经的主要来源，对子宫平滑肌和阴道的功能有一定的调节作用[4].骶神经在骶骨内又分为前后支.骶神经前支位于盆腔内，参与组成骶丛神经.骶神经后支上四对穿过其相对应的骶后孔，第五对从骶管裂孔中穿出，其中最上三对骶神经又分支为内侧支和外侧支，内侧支终于多裂肌，外侧支则形成臀中皮神经，支配臀部内侧皮肤.骶神经在人体对膀胱、尿道、结直肠、肛门和子宫平滑肌的功能的调节中起到了关键作用.

消化系统通过迷走神经、胸腰椎通路和骶神经接受中枢神经系统的支配，进而支配肠神经系统和最终效应系统，以影响消化系统各功能的调节，如肌肉运动、酸分泌、肠道激素释放、免疫细胞活性及炎症细胞因子的调控[5].来自消化道的各类信息又通过这些通路传递至中枢神经系统.SNS通过将骶神经作为靶点，利用植入的电极发出高度可逆的电流刺激，发挥骶神经对重要疾病的改善作用，达到改善肠道功能的效果.总而言之，SNS通过放置在骶骨椎管的电极，发出电脉冲，刺激骶神经，调节中枢神经系统与消化系统之间的神经传递，使病态的神经肌肉组织恢复正常，以达到治疗的效果[6-9].

2 SNS的应用

2.1 FI FI是日常生活中一种常见的症状，发生在大约10%的成年人中[10]，随着年龄的增长，FI的患病率显著增高.FI的典型症状是排便不受控制.FI的原因可能有以下几点：肛门括约肌机制的损伤(无论是直接创伤还是对其神经供应的损伤)、括约肌的年龄相关变性、脊髓损伤或其他原因(其他神经损伤，或非括约肌原因，如腹泻，痴呆症).总的来说，FI是由病理生理因素的复杂相互作用引起的神经传递受阻，使骶神经控制的肛门直肠感觉异常和肛门盆底括约肌损伤.目前FI的病因尚不明确，保守治疗和手术治疗疗效有限.

SNS通过植入骶骨椎管中的电极，发出电脉冲信号，刺激骶神经，调节中枢神经系统与肛门直肠之间的的神经传递，使肛门直肠功能恢复正常，进而缓解FI的症状.近年的研究证明了SNS治疗FI的有效性，Langlois等[11]研究发现SNS可以降低FI模型大鼠的机械敏感性，减少FI的发生.Wexner等[12]报道了120例FI患者进行了SNS永久性植入，24 mo之后，治疗成功率达85%，其中41%的患者达到100%的痊愈.美国克利夫兰诊所和欧洲多家研究中心分析表明，与未经SNS治疗的患者相比，植入SNS器的患者每周失禁次数平均减少6次，总体而言，70%患者的症状改善率大于50%，即使在5年后的长期过程中也是如此[13]，但关于10年甚至更久后的疗效，医学研究者正在积极地去研究发现.综上所述，FI有明确的SNS适应症，且SNS具有较低的并发症发生率，是治疗FI的首选方法.

SNS被认为主要作用于盆底和肛门括约肌上，但并没有关于这方面的确切研究，得到广泛认可的说法是SNS改善了肛门外括约肌的功能[14]，而对肛门内括约肌和直肠阈值的影响尚不清楚[15，16]，需要更多的研究去证实和发现.

2.2 CC CC是世界范围内的一种常见疾病，尤其在女性和老年人中有较高的患病率.CC的临床症状主要是排便次数减少伴排便困难.患者每周排便次数少于3次、排便费力或有排便不尽感，且病程至少6 mo，可诊断CC.肠道神经系统功能紊乱可能是导致CC的重要原因[17]，CC患者的肠道神经传递明显减少，导致结肠运动传输功能障碍甚至丧失，进而引起便秘.

研究认为，SNS通过刺激骶神经，松弛肛门内括约肌，增加结肠动力[18]，缓解便秘的症状.Huang等[19]通过研究发现SNS可以改善结肠运动，缓解便秘大鼠的症状.Kamm等[20]通过研究发现超过50%的CC患者在经过SNS治疗后结肠转运时间恢复正常.Sharma等[21]研究认为SNS通过减少直肠刺激阈值的增加，改善直肠的最大耐受充盈状态和肛门直肠感觉，以达到治疗便秘的效果.

令人关注的，Thaha等[22]通过实验，并没有发现SNS治疗后CC患者的症状改善，也没有发现结肠转运时间的改变，SNS对肛门内括约肌和直肠刺激阈值的具体影响也没有得到确切证据.研究发现，研究中应当区分开慢性传输型便秘和阻塞性排便综合征，但这个观点并没有达成共识[21].根据欧洲对FI和CC的SNS共识，SNS是患有保守难治性慢性传输性便秘(无任何形态原因，如肠套叠、直肠前突)的患者的治疗首选[23].综上所述，SNS对便秘的治疗效果及确切机制还需要更多的研究来证明.

2.3 肠易激综合征 肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)，是临床上常见的一种胃肠道功能性疾病，主要表现为持续存在或者间歇发作的腹痛、腹胀伴排便习惯改变，而检查后无器质性病变.IBS在我国的发病率不高，多为中青年女性.

IBS的发病机制尚不明确，被认为与胃肠道动力紊乱和内脏的感觉异常及精神压力有关.一些研究发现，SNS可以通过刺激骶神经，改善直肠壁的松弛度并提高对应变的敏感度，以达到缓解症状的需要[13].Lundby等[24]研究发现，SNS可以使腹泻型IBS患者的症状减轻.因此，SNS可能是IBS治疗的有效方式之一，但仍需要更多的研究去确定其机制和治疗效果.2.4 炎症性肠病 炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种复杂的消化系统疾病，主要表现为慢性进行性胃肠道炎症，临床上表现为腹痛、腹泻、血便及体重减轻等，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎.IBD发病率在近几年不断提高，好发于青少年.

临床上常用传统的氨基水杨酸、糖皮质激素等进行治疗，然而许多患者对这些药物治疗没有反应.近年来，研究发现一种胆碱能抗炎途径：迷走神经刺激(vagal nerve stimulation，VNS)，可以有效的治疗IBD，但VNS存在影响心脏功能的隐患[25，26].在研究中发现，一名直肠炎患者在经过SNS治疗后，组织学炎症评分下降[27]，于是提出用SNS替代VNS用于治疗IBD.Guo等[28]通过研究证实了SNS对IBD的治疗效果，并通过SNS治疗TNBS(2，4，6-3硝基苯磺酸)诱导的结肠炎模型小鼠，发现了SNS抗炎途径，即通过骶神经传入-脑干-迷走神经传出的胆碱能抗炎途径治疗IBD[29].

SNS可以通过迷走神经途径达到治疗IBD的效果，但是局部骶内脏神经是否参与到抗炎途径中尚不可知，以及其可能引起的并发症也没有确切的发现，需要更多的研究去发现.

2.5 盆底功能障碍 盆底功能障碍(pelvic floor dysfunction，PFD)是指当盆底组织受损后，盆底的器官发生不同程度的功能障碍，出现相应症状.PFD可表现为VD、难治性膀胱过度活动症、女性盆腔疼痛等.本段中主要针对难治性膀胱过度活动症和女性盆腔疼痛的机制和SNS对其的治疗进行描述.难治性膀胱过度活动症主要表现为尿急尿频，部分患者有急迫性尿失禁，主要是由于逼尿肌过度活动引起.女性盆腔疼痛主要是指间质性膀胱炎和膀胱疼痛综合征引起的疼痛，是一种慢性疼痛综合征[30]，主要表现为耻骨上、生殖器或直肠疼痛，排尿后减轻.其病因尚不清楚，研究认为与大脑和盆底的神经传递受阻有关[31].

SNS可以通过电脉冲信号影响大脑与膀胱、盆腔器官之间的的神经传递，恢复其生理功能.大量研究认为SNS可以通过刺激骶神经，调节神经传递，抑制逼尿肌的收缩，缓解难治性膀胱过度活动症引起的尿频尿急[32].在Comiter等[33]进行的研究中发现，25例盆腔疼痛的患者在植入SNS刺激器后，94%患者的排尿症状得到了改善，但是并没有疼痛症状的改变.Whitmore等[34]也得出了同样的结论.

总的来说，SNS对难治性膀胱过度活动症的疗效已经得到证实，但是对于盆腔疼痛的治疗由于样本过小等因素，仍不能得出确切的结论，SNS尚未被美国FDA批准用于间质性膀胱炎和膀胱疼痛综合征引起的盆腔疼痛的治疗，需要更多的研究去证实.

2.6 VD VD表现为尿失禁、尿频、尿急、尿潴留等症状，严重时易引起尿毒症.尿失禁是指排尿自控能力下降或丧失，使尿液不自主地流出.尿频尿急是指在单位时间内排尿次数增加.尿潴留是指尿液排出障碍，滞留在膀胱中.VD的机制主要为膀胱括约肌损伤或神经功能障碍导致排尿自控能力下降或丧失.本段中主要讨论神经功能障碍引起的VD.起于骶骨椎管S2-4区域的副交感神经和躯体传出运动神经元、起于T11-L2的交感神经，共同接收膀胱壁传出的信号，通过脊髓反射和脊髓上反射传递至大脑，再沿大脑-脊髓-膀胱通路，传递信号至膀胱和尿道平滑肌，控制排尿.因神经传递被阻断导致信号不能及时传导，膀胱出口阻力减少，尿道平滑肌收缩，膀胱松弛，使排尿不能自由控制，从而引发尿失禁等VD.SNS主要通过刺激骶神经，模拟正常信号，使大脑与各器官的神经传递恢复正常，从而调节机体内的病态反应，缓解或者消除相应的症状.

SNS是针对VD疾病的成熟神经调控疗法，可以有效的改善急迫性尿失禁、尿频尿急、尿潴留等症状，是慢性VD的首选治疗方法.近年来各项研究证实了SNS在治疗慢性VD上的疗效.Li等[35]研究发现SNS对猪的尿失禁的治疗有显著效果.Dasgupta等[36]通过回顾26名尿潴留患者植入SNS刺激器的结果，显示最终有77%的患者在植入3年后仍可自发进行排尿.Berghmans等[37]分析了SNS治疗慢性VD患者的5年随访结果，163例患者中，有152例植入了刺激器，5年后，152例患者中68%的急迫性尿失禁患者、56%的尿频尿急患者、71%的尿潴留患者治疗结果显示是成功的.总体而言，SNS对VD的疗效得到了大部分研究者的肯定.

2.7 神经源性膀胱 神经源性膀胱(neurogenic bladder，NB)是一种继发于神经系统疾病的膀胱功能障碍综合征，主要表现为排尿障碍，患者通常存在尿路感染，严重时，NB可能导致肾病和肾功能衰竭.NB的具体病因和机制尚不清楚，考虑为神经传递障碍导致大脑与膀胱之间的神经调节出现紊乱，最常见的原因是多发性硬化症和脊髓损伤.SNS可以刺激骶神经，抑制副交感神经到膀胱的神经传递，抑制过度活跃的逼尿肌，使膀胱停止收缩，达到缓解NB症状的效果.因此，SNS被认为是一种可行的治疗NB的方法[38].

虽然Lombardi和Del Popolo[39]在研究中记录了24例植入SNS刺激器的脊髓不完全损伤的NB的患者，平均随访61个月后，38%患者的症状得到了缓解，但美国FDA并未批准NB作为SNS的适应症，也没有太多的研究去讨论SNS对NB的疗效，且对于一些由于进行性神经疾病引起的NB，研究人员推测随着时间的推移，SNS的疗效会逐渐下降.也有一些人认为，NB分为无抑制性、反射性和自主性等多种亚型，SNS可能只对其中的某一种亚型起作用，还需更多的研究去发现.

虽然SNS对NB的疗效尚未肯定，但SNS对NB患者的排尿功能有一定的恢复作用，可以作为NB的治疗选择之一.在未来，我们需要更详细，样本量更大的研究去发现SNS对NB的治疗效果和机制.

3 SNS的特点

SNS作为一种较新的神经调控治疗方法，与手术治疗和保守治疗相比，主要有几个优点：(1)SNS的植入分为两步，第一步是进行临时植入观察效果，在确定能够生效的情况下再植入永久电极，可以减少疗效不准确等意外的发生；(2)SNS的植入具有可逆性，如发生严重并发症可完整切除植入物，以避免病情恶化；(3)SNS具有可调控性，患者和医生可通过特殊仪器根据病情需要、病情进展调整刺激器；(4)SNS具有低侵蚀性和低并发症的特点；(5)SNS的临床效应已经得到广泛的认可，可以有效提高患者生活质量，减少患者症状的发生.

关于SNS的禁忌症，主要有永久需要高频热疗法治疗、定期MRI检查(颅骨除外)、局部感染、无法植入电极的骨骼病理以及完全截瘫的患者[40].关于怀孕期间能否使用SNS的数据尚不清楚，因此，研究人员建议妊娠期患者在怀孕期间关闭刺激器或者在怀孕结束后再植入永久刺激器.

SNS的并发症主要有铅迁移、出血、感染、疼痛等，其中，铅迁移是导致SNS患者再次手术的常见原因[41]，但在新的铅放置技术被应用后，铅迁移的发生概率大幅下降.感染也是SNS常见和最严重的并发症之一[42]，在植入设备3年内，感染发病率约为10%.

总的来说，SNS对消化道疾病具有积极的治疗作用，在未来消化系统疾病的治疗中将发挥重要的作用.

4 SNS的未来展望

消化系统与神经系统之间有广泛的、可调节的神经传递，这为快速发展的神经电刺激方法治疗胃肠道疾病提供了机会，SNS是唯一一种被广泛用于胃肠道疾病的神经调节方案[5].阻碍SNS成为胃肠道疾病首选治疗方法的重要因素是最佳刺激参数的不确定性和患者对于神经电刺激治疗的不了解，虽然Zhang等[43]的研究比较得出了部分关于SNS最佳刺激参数的数据，仍需要大量的实验去探索SNS治疗各种疾病的最佳刺激参数，这就需要严格的患者选择和对护理人员极高的要求，提高了实验的成本.

SNS的发展需要在动物模型和临床试验中进一步去发现探索，还需要更彻底的掌握中枢神经系统、骶神经、消化道之间的神经通路.在医学技术高速发展的今天，以SNS为代表的神经调控技术将越来越多的出现在临床治疗中.