脑微出血与卒中相关性研究进展

姚浙吕，徐运

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是脑小血管病的出血性影像标志物，在MRI梯度回波序列和SWI序列上呈小（直径≤5～10 mm）而圆或卵圆的低信号病变，周围有晕染。CMBs检出率随着年龄的增长而攀升，从45～50岁人群的6．5%升至80～89岁人群的35．7%[1]。在日益老龄化的社会中，卒中对全球公共卫生的负担日趋加重，研究显示CMBs可能是未来卒中的标志，其分布及数目对未来卒中的发生发展及转归具有重要预测价值。另一方面，CMBs增加抗栓治疗后出血转化风险的报道也为临床决策带来了困惑。本文探讨CMBs与原发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）、缺血性卒中及抗栓治疗后出血转化的关系，以期为临床医生评估和管理通过MRI发现CMBs的患者提供指导。

1 脑微出血与缺血性卒中的相关性

缺血性卒中患者CMBs的发生率为35%～ 71%[2]，其中腔隙性梗死患者CMBs的发生率为53．5%，较动脉粥样硬化性卒中（36．0%）和心源性卒中（19．4%）患者高。TIA患者中CMBs很少见。鹿特丹扫描研究显示，腔隙性梗死与深部或幕下CMBs相关，而与脑叶CMBs无关[1]。近期一项回顾性研究发现，深部CMBs的负荷随腔隙性梗死的严重程度加重而显著增加，可能由于深部CMBs和腔隙性梗死均与高血压相关[3]。Jeon等[4]发现急性脑梗死患者早期即可迅速新发CMBs，发病一周内新CMBs的发生率为12．7%，控制血压可能有助于预防CMBs的发生发展。

既往研究显示，在无脑血管病史的人群，CMBs能使未来卒中风险增加2倍[5-6]，CMBs也是TIA后早期卒中复发的独立危险因素[7]。近期发生缺血性卒中或TIA的患者，随着CMBs负荷的增加，ICH的相对危险度比缺血性卒中的上升幅度更大。然而即使在合并＞20个CMBs的患者，后续发生缺血性卒中的绝对风险仍显著高于ICH[8-9]。但也有相反的证据表明，CMBs的负荷和位置与缺血性卒中的复发风险无关[10]。

在不同人种的缺血性卒中及TIA患者中，CMBs可能具有不同的预后意义。合并CMBs的亚洲患者主要表现为ICH风险升高，缺血性卒中风险增高不明显；而欧洲患者缺血性卒中复发风险显著增高，ICH风险仅有轻微升高趋势[11]。

近期Wei等[12]发现存在一种脑小血管病标志物与缺血性卒中后出血转化风险增加有关，而同时存在两种及以上脑小血管病标志物是抗出血转化的保护因子，其中CMBs似乎加速出血转化的发展，而其他脑小血管病标志物则可能削弱CMBs的作用，这可能是不同标志物同时存在时产生了类似于缺血预处理的神经保护作用所致[11]。这些发现表明，脑小血管病在卒中发生、发展中起着复杂的作用，需要进一步研究以阐明其潜在的机制。

2 脑微出血与原发性脑出血的相关性

CMBs在原发性ICH患者中的患病率高达50%～80%[13]。多数首发或再发ICH的出血部位与基线CMBs部位一致，尤其深部ICH的对应率高于脑叶ICH，提示CMBs和ICH可能存在相似的病理生理机制，CMBs的部位可能预示未来ICH的部位[5]。

越来越多的研究显示CMBs，尤其是脑叶CMBs，能增加ICH风险，且两者之间存在剂量-效应关系[5]。Debette等[6]发现，合并CMBs的人群未来发生ICH的风险是无CMBs人群的3．82倍。一项随访研究显示，在非脑叶出血患者中，CMBs发生率与腔隙性梗死的发生风险有关；在脑叶出血患者中，CMBs则与ICH发生风险相关[14]。在鹿特丹扫描研究中，深部或混合型CMBs后续发生卒中的风险最高，分别使ICH和缺血性卒中风险增加3倍和6倍，而脑叶型CMBs仅增加ICH风险[5]。

然而也有研究报道基线期和进展期CMBs的负荷与未来ICH风险无相关性[15]。来自多个队列的新证据表明，当校正另一种ICH相关因素——皮质浅表铁质沉积后，脑叶CMBs不再与未来ICH风险独立相关[16]。这提示前者可能部分混淆了之前报道的CMBs与ICH发生风险之间的关系。

血肿体积是影响原发性ICH结局的重要因素之一，血肿扩大强烈提示预后不良。CMBs在血肿体积和扩大中的作用尚未明确。既往多数研究认为，严重的CMBs是血管壁脆弱的标志，并可能影响继发破裂的级联，增加ICH后持续出血的风险。Martí-Fàbregas等[17]发现高负荷（＞10个）CMBs与ICH患者血肿扩大风险增加有关。然而近年来多项研究显示，CMBs并未加剧、甚至限制了血肿扩大。Boulouis等[18]发现CMBs缺如与较大脑叶ICH和深部ICH均相关，其中与脑叶ICH血肿扩大的频繁发生独立相关。高负荷CMBs所致的血管壁增厚可能有助于抵抗血肿扩大过程中由血肿周边机械剪切力引起的二次血管破裂，限制了血肿的扩大[18]。

急性脑出血抗高血压治疗试验2（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage-2，ATACH-2）的一项亚组分析发现存在CMBs与不存在CMBs相比，采用急性或标准降压方案，24 h内血肿扩大的风险及3个月不良预后的风险相似，提示CMBs可能不影响患者对急性降压治疗的反应[19]。总脑小血管病评分，尤其是CMBs是ICH患者3个月神经功能预后不良的独立危险因素[20]。这些发现可能有助于预测ICH患者的转归。

3 脑微出血对抗栓治疗的影响

3．1 静脉溶栓 静脉溶栓是急性缺血性卒中的标准治疗。症状性出血转化是急性缺血性卒中接受静脉溶栓最严重的并发症之一，6%～10%的患者在接受静脉溶栓治疗后发生症状性出血转化[21]。预测缺血性卒中患者在静脉溶栓治疗后发生ICH及缺血性卒中的风险对提高治疗的有效性和安全性具有重要意义。

Kdwell等[22]研究发现，80%出血转化发生在原先急性缺血区，然而有少数与基线CMBs部位一致，远离急性缺血区域，提示虽然大多数溶栓治疗后的出血转化病例可能是由急性损伤组织的再灌注损伤所致，但也有少数病例，特别是那些合并CMBs位于远离急性缺血区域的患者，可能与先前存在的CMBs有关。Braemswig等[23]研究发现，1．8%的患者在溶栓后发生远端ICH，有新CMBs的患者较无CMBs的患者更常见，71%的溶栓后远端ICH呈严格的脑叶分布。与其他ICH类型相比，CMBs与远端ICH风险的相关性更强[24]。

CMBs是否增加溶栓后出血转化风险及相应风险是否与溶栓获益相抵，是目前临床研究关注的热点问题。由于纳入研究人群及影像学技术等差异，目前尚无一致结论。多项荟萃分析显示，合并CMBs的缺血性卒中患者发生ICH是无CMBs的患者的1．4～2．9倍[24-25]，CMBs与溶栓后3～6个月功能预后不良相关[24，26]。现有研究表明，CMBs的负荷可能是决定溶栓患者能否获益的重要因素。Soo等[27]对908例中国急性缺血性卒中患者随访发现，在CMBs≥5个的患者中，ICH的发生风险和死亡率似乎超过了溶栓治疗带来的益处。近期Wilson等[8]进行的一项对队列研究的汇总分析表明，近期发生缺血性卒中或TIA的患者，不论CMBs的数量、分布以及所接受的抗栓治疗的类型如何，后续发生缺血性卒中的绝对风险均显著高于ICH。该发现提示CMBs在神经影像上的存在、分布方式和负荷可能对改变卒中二级预防的既定净效益没有明显影响，不应成为选择合适抗栓治疗的决定因素。然而，与这些积极关联相反，近期两项荟萃分析显示，CMBs并不增加静脉溶栓后早期继发ICH的风险[26-28]，对于需要溶栓的患者，由CMBs引起的ICH升高的风险可能可以忽略不计，且不会超过溶栓治疗的益处。

2019年美国新版急性缺血性卒中早期管理指南建议：对于合并少量（1～10个）CMBs患者，静脉溶栓是合理的；而对于合并高负荷（＞10个）CMBs患者，静脉溶栓治疗获益无法确定[29]，因此对于此类患者溶栓时需慎重权衡。然而，此安全阈值存在一定局限性。首先，CMBs在病程中可能是在不断迅速进展的；其次，CMBs的检出取决于影像学序列参数和场强等因素，较高的场强和高敏感序列的使用能显著提升CMBs检出率，因此不同影像学技术存在不同的安全阈值，需要对不同序列进行比对以得出更确切的数据；另外，不同分布的CMBs对ICH和静脉溶栓后出血转化作用存在差异以及西方人和东方人之间存在异质性，需要进一步的标准化研究指导临床决策。

3．2 抗血小板治疗 抗血小板药物是否增加CMBs风险目前仍存在争议。Liu等[30]研究发现，在卒中患者中，抗血小板药物增加CMBs的风险，而对于无脑血管病史的人群，抗血小板药物并不增加CMBs风险。近期的一项荟萃分析显示，抗血小板药物的使用仅与脑叶型CMBs风险增加相关，而与深部或幕下型CMBs风险增加无关[31]。

CMBs增加抗血小板治疗患者ICH风险，且增加的风险与CMBs负荷呈正相关[31-32]。近期Lau等[10，32]对使用抗血小板药物预防卒中的白种人和中国患者的随访研究的两项回顾分析发现，在随访第一年，即使合并≥5个CMBs的患者，出现缺血性卒中复发和冠心病的风险高于ICH和外周出血发生风险（11．6%vs3．9%）。但该比率随着时间的推移而变化，一年以后，在合并＜5个CMBs的患者，前者事件发生率仍高于后者（10．8%vs2．4%）；而在合并≥5个CMBs的患者，两者发生风险大致相等（11．2%vs12．0%）。此外，合并CMBs的患者再发的缺血性卒中多为非致残性，而发生的ICH多为致残性和致命性。一项研究人群主要为白种人的重启或停止抗血栓药物随机试验（Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial，RESTART）的亚组分析显示，无论CMBs负荷、分布如何，抗血小板治疗没有额外增加，甚至进一步减少了ICH发生风险[33]。因此，对于合并≥5个CMBs的新发急性缺血性卒中患者，无论白种人还是中国人，发病首年使用抗血小板药物可能是安全有益的，而在发病1年后，尤其对于中国患者，使用抗血小板药物时需谨慎权衡。

Kim等[2]发现，在合并高负荷CMBs的脑梗死患者中，服用西洛他唑较阿司匹林，发生ICH和主要心血管事件的比例更低，可能是该类患者更优的选择。

3．3 抗凝治疗 合并心房颤动的缺血性卒中患者30%存在CMBs[34]，因此深入了解CMBs对抗凝治疗的影响对于优化防治策略至关重要。长期口服抗凝药是心房颤动患者预防缺血性卒中的一线治疗方式，症状性出血转化是其主要并发症之一，年发生率约0．8%[9]。纵向研究显示，华法林增加患者新发CMBs的风险，且与严格的脑叶CMBs相关性更高[35]。多项研究发现，CMBs是接受华法林治疗的心源性卒中患者后续ICH风险增加的独立危险因素，而与缺血性卒中的复发风险无关[35-37]。合并CMBs的心源性卒中患者，发生ICH的风险是无CMBs患者的2．7～4倍[9，35-38]，华法林相关性ICH风险与基线CMBs数量呈正相关[9，35]。一项纳入290例接受华法林治疗的中国心房颤动患者的研究显示，ICH风险在合并0～4个CMBs的患者中低于缺血性卒中风险，但在合并≥5个CMBs患者中却超过了缺血性卒中风险[18]，CMBs可能用作预测未来ICH风险的指标，以识别高危人群并指导抗凝剂的使用。

近年来非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）在临床上的应用愈加广泛，多项研究显示NOACs并不增加CMBs风险，即使在出血风险较高的亚洲人群[39-40]。目前关于NOACs相较于华法林所降低的ICH风险能否扩展到合并CMBs的患者的研究资料仍十分有限，现有研究显示抗凝剂的种类与后续发生ICH的风险无关[9，36]。未来需要更多研究来阐明不同抗凝剂对CMBs患者预后的影响。

4 展望

CMBs与卒中的发生、发展关系密切。CMBs不仅是潜在脑小血管病变的标志，还可能是未来卒中的前奏，其数目和部位对卒中患者未来发生卒中的风险、分布和类型具有重要预测价值。目前倾向于认为CMBs增加抗栓治疗后出血转化风险，但多数情况下还不足以作为改变抗栓治疗策略的依据，然而将CMBs作为一个指导风险-效益评估的指标可能是合理的，尤其对合并多发CMBs的急性缺血性卒中患者，行抗栓治疗时需谨慎个体化评估。未来仍需进行大规模、标准统一的临床研究以进一步明确CMBs与卒中的关系，从而对卒中防治提供更可靠的决策依据。