增龄相关性脑小血管病治疗新进展

陆正齐，李铁梅

随着世界范围内预期寿命的延长，脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）患病率不断增高，其中80%与年龄相关，好发于60岁以上人群，在90岁人群中甚至接近100%[1]。有25%的卒中和45%的老年性痴呆是由CSVD引起的，带来了巨大的社会和经济负担[2]。深穿支动脉病（deep perforating arteriopathy，DPA）和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是最常见的CSVD，既往把两种疾病视作单独的个体来研究，近期研究发现DPA和CAA具重叠性和交互作用，均属于增龄相关性脑小血管病谱系疾病[3]。CSVD的MRI影像特征，包括脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙、扩大的血管周围间隙、近期皮质下小梗死、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和脑萎缩。本文从控制血管危险因素、抗血小板、溶栓及抗炎治疗四个方面概述目前增龄相关性CSVD的治疗新进展。

1 针对血管危险因素的治疗

1．1 降压治疗 高血压是增龄相关性CSVD最重要的可改变危险因素。关于降压治疗能否减轻增龄相关性CSVD的进展，目前存在争议。

近期一项荟萃分析评估了降压治疗对CSVD MRI表现进展的影响，共纳入4项随机对照试验，包括卒中、糖尿病、年龄≥70岁患者。结果显示，强效降压治疗可以延缓WMH进展，但对脑萎缩无效。这些试验均没有涉及腔隙、CMBs、扩大的血管周围间隙或急性皮质下小梗死的进展[4]。

皮质下小卒中的二级预防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）试验显示，对于脑小血管病患者降低收缩压是可行和安全的。该研究纳入多个中心3020例近期腔隙性脑梗死患者，平均年龄63岁，随机分配至目标收缩压＜130 mm Hg组和130～149 mm Hg组。结果显示，降低收缩压＜130 mm Hg组卒中复发风险相比降至130～149 mm Hg组下降近20%，虽然没有显著统计学差异，但脑出血发生风险显著降低[5]。

由于脑出血的发生率和死亡率很高，预防脑出血是治疗增龄相关性CSVD患者的主要目标之一。培哚普利预防卒中复发研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke，PROGRESS）的事后亚组分析表明，在平均3．9年的随访中，无论既往高血压等级如何，培哚普利均可有效降低CAA患者的血压，且降低77%的CAA相关脑出血风险[6]。因此，严格的血压控制在增龄相关性CSVD治疗中是必要的。

1．2 他汀类药物治疗 他汀类药物治疗是脑血管疾病的另一种常用方法。他汀类药物具有降脂、抗炎和内皮保护的特性。有关研究表明，对于增龄相关性CSVD患者，他汀类药物可降低卒中复发、WMH进展和认知能力下降的风险[7]。积极降低胆固醇水平预防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）试验显示，使用阿托伐他汀80 mg/d在小血管疾病和大血管疾病组中预防缺血性卒中均有效。尽管他汀类药物对缺血性卒中患者有益处，但由于脑出血风险的存在，在脑出血和CAA的治疗中使用他汀类药物导致脑出血复发风险增加。SPARCL试验报告了，接受大剂量阿托伐他汀的患者，特别是CSVD患者的脑出血复发风险与安慰剂组相比增加了约3倍[8]。心脏保护研究也报道了他汀类药物对缺血性卒中有保护作用，但增加了脑出血风险[9]。意大利最近关于脑出血的多中心研究表明，他汀类药物的使用与脑出血之间的关系在脑叶出血患者中更为明显[10]。另外，其他观察资料提示，CAA患者在服用他汀类药物时更容易发生脑出血。因此，CAA患者使用他汀类药物，应进行个体化评估[11]。

2 抗血小板治疗

一项对多中心随机双盲对照试验的汇总分析表明，急性皮质下梗死的CSVD给予阿司匹林单药治疗可降低30%卒中复发风险[12]。SPS3试验，还比较了单药治疗（阿司匹林325 mg/d）与双重抗血小板治疗（阿司匹林325 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d）对近期腔隙性梗死患者卒中复发风险的影响，由于双抗组出血事件发生率及全因死亡率显著增加而提前终止[6]。该研究结果与目前的卒中二级预防指南建议一致，因此在腔隙性梗死患者中，除非有其他明确的适应证，否则不应联合应用阿司匹林和氯吡格雷[13]。

抗血小板治疗用于老年卒中患者，尤其是增龄相关性CSVD患者时，出血风险的增加是主要的考虑因素。从这个意义上说，西洛他唑和曲福沙这两种药物值得关注。来自动物[14]和人类[15-16]的研究表明，西洛他唑引起的出血并发症较阿司匹林少。阿司匹林或氯吡格雷可延长出血时间，西洛他唑则不延长出血时间。此外，在外周动脉疾病患者中，西洛他唑与阿司匹林或氯吡格雷合用时，出血时间没有增加[17]。同时，西洛他唑具有内皮保护作用，可防止缺血性卒中时的血脑屏障破坏[18]。在小鼠卒中模型中，西洛他唑通过降低基质金属蛋白酶-9活性来保护缺血时脑部的微血管系统[19]。在西洛他唑预防继发性卒中（Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke，CPSS）研究的亚组分析中，在治疗腔隙性梗死后出血性卒中发生率方面，西洛他唑组明显低于阿司匹林组[20]。因此，就老年高血压增龄相关性CSVD患者出血性卒中的风险而言，西洛他唑似乎比阿司匹林更安全。此外，动脉硬化可能使大脑小血管暴露于高动脉压下，从而导致WMH的发生。据报道，西洛他唑可降低轻度WMH患者的脑动脉搏动性[21]。另外，三氟柳是一种效果与阿司匹林相似但出血并发症较少的药物，也可用于有出血倾向的小血管病患者（如多发性CMBs）[22]。

双抗治疗增加增龄相关性CSVD患者出血风险已基本得到公认，如何寻找合适的抗血小板药物有效降低卒中复发风险并避免脑出血发生还需要进一步的研究。

3 溶栓治疗

静脉rt-PA常用于治疗急性缺血性卒中。静脉rt-PA的疗效是通过溶栓介导的。与大动脉疾病或心源性栓塞不同，血栓的形成并不是腔隙性梗死的重要病理机制。因此，静脉rt-PA在腔隙性梗死患者中的作用一直存在争议。美国国立神经系统疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）rt-PA溶栓等多项研究表明，静脉rt-PA对腔隙性梗死患者的效果并不比非腔隙性梗死患者差[23-25]。最近的一项纳入195例腔隙性梗死患者的研究显示，静脉rt-PA治疗组患者的预后（mRS 0～2分患者比例）较安慰剂组更好[26]。因此，目前的研究表明在腔隙性梗死患者中静脉rt-PA治疗同样有效。

另一个争议是，溶栓治疗是否增加合并WMH或CMBs患者的出血风险。研究人员发现，80岁以上、中度至重度WMH的增龄相关性CSVD患者，溶栓后出血风险增加[27-28]。然而，出血风险似乎并没有超过静脉rt-PA治疗带来的获益。CMBs被认为是一种具有出血倾向的状态[29]，是衡量脑出血风险的重要标志。在溶栓前的卒中影像学出血风险分析中，研究者对570例经静脉rt-PA治疗的急性缺血性卒中患者发病后6 h内的影像学资料进行了分析，评估基线T2*加权MRI图像是否存在CMBs，终点定义为症状性脑出血。结果显示，有86例（15．1%）患者合并CMBs，共计242个。合并CMBs患者溶栓后症状性脑出血发生率为5．8%，无CMBs患者为2．7%，但两者无明显统计学差异[30]。这些数据表明，合并CMBs导致的症状性脑出血的风险增加很小，并不能抵消溶栓带来的获益。另外一项包含790例患者的荟萃分析显示了同样的结论[31]。然而，由于多发性CMBs（≥5个）患者较少见，对于多发性CMBs患者溶栓治疗风险暂时没有可靠的结论。

4 抗炎治疗

炎症近些年来被提出与增龄相关性CSVD的发病机制及病变发展相关。虽然目前正在进行评估抗炎药物对其疗效的研究，但迄今为止仍缺乏这类药物有效的临床证据[32]。在大鼠模型中，通过抗炎治疗针对血脑屏障中的内皮细胞的干预显示出良好的结果，表明内皮细胞的稳定可以逆转白质异常[33]，提示或许可以针对人类血脑屏障中内皮细胞保护进行抗炎治疗，从而治疗增龄相关性CSVD。

CAA相关性炎症（CAA-related inflammation，CAA-ri）是一种罕见的变异表现，临床发病多在60～70岁，以Aβ血管沉积的免疫反应为特征，与非炎症散发的CAA相比，显示更多样的枕部不对称的MRI WMH病灶和胃肠道内Aβ-负载血管周围淋巴细胞/巨噬细胞聚集[34]。值得注意的是，与散发性CAA相比，CAA-ri是可治疗的，其对皮质类固醇和（或）环磷酰胺等适当的免疫抑制治疗有良好的反应[35]。此外，有研究提示，将使用皮质类固醇治疗的CAA-ri患者在8个月内分23次采集到的脑脊液样本分为口服皮质类固醇治疗前（12例）和口服皮质类固醇治疗后（11例）两组，检测脑脊液中抗-Aβ42抗体、Aβ40、Aβ42和IL-8水平，发现免疫抑制治疗可提高CAA-ri患者的脑脊液中抗-Aβ42抗体和IL-8的水平，提示它们可能是潜在的CAA-ri治疗监测的生物标志物[36]。

5 展望

综上所述，对于增龄相关性CSVD的治疗，控制血管危险因素、抗血小板及溶栓治疗降低缺血性卒中风险的同时也增加了脑出血风险，需要平衡二者关系从而保证治疗的最大获益。抗炎治疗增龄相关性CSVD目前还缺乏有效的证据，针对CAA-ri抗炎治疗是可行的，其对类固醇和（或）环磷酰胺均有良好的反应。在世界范围内，增龄相关性CSVD影响着大多数老年人，但目前仍没有特异性治疗方法。影响病变进展的相关因子可能是合理的治疗靶点，但目前对CSVD的发病机制认识还不足。美国国立卫生研究院启动了一个名为MarkVCID的联合研究小组，以进一步研究CSVD相关的生物标志物。随着对CSVD发病机制和生物标志物认识的不断深入，希望未来研究出更多的特异性治疗方法。