器官移植患者术后服用免疫抑制剂依从性的相关研究进展

游丽娟，钟超，雷芬，王晓芬，邓蕾，叶桂荣（南方医科大学南方医院器官移植科， 广东 广州 510515）

器官移植是终末期器官衰竭患者治疗的最佳选择［1］，而移植术后患者需要终身服用免疫抑制剂， 并且必须严格遵守免疫抑制药物治疗方案，预防排斥反应和移植器官失功能的发生，这对患者来说又是一个新的挑战。同时长期服用免疫抑制剂会带来很多不良反应，如血压升高、血糖升高、手颤等，这些不良反应可能会影响移植患者的服药依从性［2］。依从性不佳、停药或经常漏服免疫抑制剂，是长期存活受者发生排斥反应的常见原因［3］，研究显示，约25%的肾移植受者在经历移植失败后2 年内死亡，对免疫抑制疗法无依从性的受者的总体预期寿命将缩短4 年［4］。药物不依从与生活质量之间存在显著关系［5］。因此，了解器官移植术后患者服用免疫抑制剂的依从性状况、影响依从性的因素及与生存质量的相互关系，有利于为对器官移植受者采取正确的干预措施、提高服药依从性，从而提高预后及长期存活率。

1 服药依从性的定义

1976 年，Sackett 等［6］提出在医疗保健中，最常 用的依从性定义是“患者的行为（在服药、饮食或执行生活方式改变方面）与医疗保健提供者对健康和医疗建议的一致”。Low 等［7］在2015 年的系统回归中将依从性定义为人们遵照医嘱进行规定治疗方案的程度，他们进一步解释了不依从可以是有意的，也可以是无意的，发生原因有很多。服药依从性是指患者服药行为与临床医嘱的吻合程度，是依从性研究的重要内容，其依从性好坏对疾病治疗结局具有决定性影响［8］。服药依从性不佳是指患者没有遵循医嘱方案，可以表现为患者在服药过程中不坚持服药、服药剂量不足或过量、不按时服药、 不按饮食或其他要求服药。服药不依从已被认为是影响公众健康和加重社会负担的重要问题之一， 对移植患者来说，免疫抑制剂治疗的不依从性会导致移植物功能下降、移植物损失风险增加以及较差的预后。

2 器官移植患者免疫抑制剂服药依从性现状

由于器官移植的特殊性，免疫抑制药物的依从性是一个关键问题，国内外对移植受者服药依从性的研究较多，研究对象包括肾移植、肝移植、心脏 移植和肺移植等，从婴幼儿、青少年、成人到老年移植患者均有涉及。但因目前尚无免疫抑制剂依从性评估的金标准，各研究使用的依从性评估方法和研究对象的选择，以及对免疫抑制剂不依从的定义存在一定差异，使各研究结果的不依从率也存在广泛差异。国外的报道中，儿童移植受者不依从率为5%～80%，青少年不依从率最 高［9-10］。Delphine 等［11］在 对Medline 数 据 库 中1999 年1 月1 日— 2016 年1 月1 日 发 表 的34 项包括肾移植、肝移植和其他器官移植的移植时年龄＜21 岁的儿童移植患者依从性的研究和调查进行综述后也指出，2/3 的研究发现，药物依从性低于80%，从22%～97%不等。Kris 等［12］对跨 4 大洲11 个国家36 个心脏移植中心1 397 例患者使用巴塞尔免疫抑制剂依从性评估量表（BAASIS）访谈进行评估，免疫抑制剂不依从性为34.1%，有14.7%的患者报告服用剂量不依从（即缺少剂量），26.5%的患者报告服用时间不依从（偏离给药计划＞2 h）。Rachel 等［13］在美国芝加哥和亚特兰大的两大移植中心2011 年— 2012 年99 例成人肾移植受者预后的研究表明，根据自我报告或生物测量结果显示35%的患者存在不依从。Nevins 等［14］的研究表明，肾移植术后3 个月的早期服药依从性随免疫抑制剂治疗复杂性（从每天1 次方案到每天 4 次剂量）的不同而不同，为84%～93.5%。成人 肝移植服药依从性差的发生率为14%～60%，移植 受者越年轻依从性越差［15-16］。在国内的研究中，成人肝移植服药依从性差的发生率略高于国外，为14%～78.38%［18-19］。其中宫月乔等［17］对 204 例肝移植受者采用中文版《Morisky 服药依从性量表》进行评估分析仅23%的受者依从性高。肾移植受者的服药不依从率范围同样广泛， 为20%～84.94%［20-21］，藤沙等［20］报道不依从性最高，其对术后3 个月以上的患者调查发现， 高达84.94%的移植受者至少在按时服药、漏服药及按剂量服药的某一方面存在不按医嘱服药的现象。在肺移植方面，Anthony 等［22］的研究报道，早期（移植后1 年内）和晚期（移植后2 ～4 年）不依从率分别为3.1%和10.6%。朱雪芬等［23］研究显示，术后6 个月的不依从率为4.35%，术后 12 个月实施干预措施和采用常规护理的不依从率分别为8.7%和21.72%。

总体来说，器官移植受者免疫抑制剂服用不依从行为国内外均普遍存在。儿童、青少年及老年患者依从性较低，中年患者依从性较好。肾移植和肝移植患者不依从性最常见，研究报道也最多， 而肺移植患者依从性最好，可能与相关研究报道较少有关。

3 与依从性相关的因素

药物不依从是一个复杂的、多方面的问题， 根据Low 等［7］的解释，不依从可以是有意的， 也可以是无意的，发生原因有很多。各研究结果也证实，大部分患者不依从是无意的，无意不依从性比有意不依从性更高［24］，无意不依从的原因包括健忘、生活方式干扰、服药时处于睡眠状态 等［25］，其中健忘是最主要的原因，Omid 等［26］报道 不依从的患者中83%是因为健忘，Griva 等［27］报道62.4%的患者由于健忘而不坚持使用免疫抑制药物。同时，多项研究显示，老年人依从性差，年龄越大不依从性越高的主要原因也是健 忘［24-25，28］。有意不依从的原因包括药物不良反应、家庭社会支持、经济状况和健康信念等。药物不良反应多的个体对药物依从性较低［29］。获得实际的、情感的和整体的社会支持，尤其是已婚者，来自伴侣和家庭支持的患者依从性更高［25，30-31］。也有越来越多的研究显示，不依从与患者对免疫抑制药物的信念显著相关，国内外均有相关报道，Hugon等［32］认为患者服药的消极信念可能会导致服药依从性降低。藤莎等［33］研究发现，服药依从性越好的受者，服药信念各维度得分越好，证实了服药信念与服药依从性之间具有极强的相关性。杨滢等［34］认为，肾移植受者自我效能越高，服药依从性越好，也从侧面证实了服药信念有利于强化肾移植受者的依从性。在年龄与依从性关系的研究中，几乎所有的研究都显示年轻人的依从性更低， 可能是由于年轻患者更容易冲动，生活方式与良好的依从性相冲突，对不依从可能导致的不良后果认知不足，以及更难以忍受药物的不良反应等原 因［25，35］。而儿童患者的依从性高度依赖于他们的原生家庭，良好的家庭功能可以提高依从性［36］。 在性别与依从性关系的研究中，各研究者提出了不同意见，有研究者认为，性别与依从性没有显著关 系［24，37］。部分研究认为，男性对药物的依从性优于女性，女性可能由于担心药物不良反应而不服 药［38-39］。也有研究提出［40-41］，女性依从性明显高于男性，认为女性可能出于某些个性特征（如责任心），更倾向于保持健康和更害怕失去家人，而具有更好的依从性，在Raheleh 等［41］的研究中，女性 依从性是男性的2 倍。因此，性别、个性与依从性之间的联系值得进一步研究。另外，患者的健康素养、受教育程度、免疫抑制药物有效性的相关知识、治疗方案的复杂性、服药种类和次数，也在各项研究中被证实与依从性呈负相关［13-24，40-41］。

4 免疫抑制剂依从性与生活质量的相互关系

对免疫抑制剂的不依从性是导致长期移植效果不佳的一个重要风险因素，药物不依从可引起排斥反应、降低生活质量、增加治疗成本和病死率。其中，生活质量是评价治疗效果的重要指标。临床研究显示，肝移植术后患者的长期生存和良好的生活质量有赖于按医嘱终生服用抗排斥反应药物，良好的依从性是减少肝移植术后并发症，保持移植肝脏健康存活，提高生命质量的重要保证［42-43］。在美国和许多国家，50%的肝移植患者再次入院与依从性不佳有关［44-45］。在肾移植领域的研究也显示，服药 依从性差可导致移植肾失功的概率增加6 倍［46］，肾移植受者的服药依从性与健康相关生活质量的精神健康领域及生理领域均呈正相关［47］。Roger 等［48］在2010 年对美国254 个肾移植中心调查的结果显示，有68%的中心报告了免疫抑制药物不依从导致死亡和移植物损失。肺移植早期不依从患者的生存期明显较短，晚期的生存率也与不依从有关［22］。黄雪珊等［50］报道14 例心脏移植受者急性排斥反应中8 例与免疫抑制剂服用依从性差有关。在儿童患者中，药物不依从使急性排斥反应的风险增加了1 倍，住院治疗增加了60%，器官损伤增加了 80%［11］。同时，也有研究者指出，免疫抑制药物的不良反应（如多毛、震颤、多汗、腹泻、注意力不集中等），服用这些药物引起的焦虑、抑郁等心理问题，以及由于需要按时服药对生活方式的限制、工作能力的影响，也可能对他们的生活质量造成影响［25］。药物负担和持续坚持按时按剂量服药引起的焦虑，可导致患者的心理生活质量降低。而生活质量与服药依从性有直接关系，生活质量高的患者依从性更高［41］，移植患者的身体功能状态与不依从性密切相关，功能性每增加一点，患者的依从性增加4%［5］。因此，免疫抑制剂服药依从性不仅与移植器官的存活率息息相关，也与患者的生活质量密切相连，甚至可能互为影响。

5 提高依从性的相关措施

针对器官移植患者术后依从性差的问题，国内外研究者提出了一系列有效措施。最普遍的是健康教育，认为从与依从性关系最密切的健康知识领域进行干预，提高患者对免疫抑制药物作用和服药依从性的认识，可以提高患者依从性［7，40-41，51-52］。另外，心理/行为支持干预也在不同类型的移植领域的研究中被证实对依从性有显著促进作用，干预措施包括讨论患者不依从动机、社会心理支持的参与、 解决依从性障碍，使用辅助工具、药盒、督导、 提醒等［53-55］。但药物不依从是一个多维度的、复杂 的问题，任何单一的干预措施都不能适用于所有患者，各种类型的认知/行为干预措施也需要投入大量专业的医务人员和时间来进行规律的指导，对患者出院后的评估和干预具有一定难度，目前，随着信息技术的进步和电子通讯设备的普及，已有越来越多的电子技术介入以提高依从性，国内外均有报道，Julia 等［56］在一项小型的研究中测试了由苹果应用商提供唯一的一款专为移植患者设计的应用程序（APP）移植英雄，研究证明，在移植早期该移动技术可以促进移植患者免疫抑制药物的依从性。但该款APP 尚只有英文版本，国内未见相关使用情况报道。Hee-Yeon 等［57］研究证明，基于信息和通信技术的集中检测系统在检查和管理药物依从性方面具有临床实用性。但此系统需要连接额外的电子设备，在临床中常规应用仍有困难。Zanetti 等［58］报道显示，使用智能手机可以提高患者依从性，与国内研究相近，朱一辰等［59］研究使用智能手机对肾移植患者进行服药时间、剂量及种类提醒，利用服药管理应用程序进行药物管理，发现具有较高的需求和应用推广潜能。刘佳等［19］研究利用微信等社交平台对肝移植患者进行同伴教育，结果显示服药依从性各个方面均表现出显著改善。各项研究证实信息技术是一种便捷、性价比高的干预手段，对提高依从性有效，这可能是未来可以进一步研究和应用的方向。

总的来说，改善药物不依从性需要科学、 系统、多层次的方法，不仅仅是需要解决患者的问题，必须结合患者、医疗保健者、家庭，考虑社会经济、医疗保险等因素，尤其是对儿童、青少年患者，针对家庭社会支持的风险因素进行干预是必需和必要的。

6 小 结

综上所述，在移植受者中，免疫抑制剂的不良依从性与移植物存活有直接联系，并可导致生活质量恶化，增加个人和整个社会的医疗成本，改善移植受者免疫抑制药物依从性在临床实践中具有重要的临床意义。而目前国内外对免疫抑制剂服药依从性的定义不同，评价工具也尚未统一，患者的依从性也并不是一成不变的，不依从率是动态和多变的，大多数研究干预时间较短，研究对象的选择也有一定局限，无法评价干预方案对患者长期服药依从性的影响，因此，如何对免疫抑制剂服药依从性进行准确、规范化评估，对不依从的定义进行统一， 并将其纳入常规临床护理，以对患者的依从性进行持续的评估和实时干预，从根本上改善药物依从性，是未来需要重点探讨研究的。