肿瘤患者静脉血栓栓塞症的风险评估模型及其应用

韩森，马旭，方健

0 引言

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）包括肺栓塞和深静脉血栓，是肿瘤患者常见的并发症[1-2]。首次发生VTE的病例中20%～30%与肿瘤相关[3]。VTE的发生提示肿瘤患者的预后较差，VTE是肿瘤患者第二大死亡原因[4]。因此，VTE的预防得到越来越多的关注。预防性抗凝治疗可以降低肿瘤患者VTE的发生风险，但并不是所有的肿瘤患者都需要进行预防性抗凝治疗。哪些肿瘤患者需要进行预防性抗凝治疗，需要应用有效的VTE风险评估模型对肿瘤患者进行风险分层，对其中的血栓高危人群，在排除抗凝禁忌后进行预防性抗凝。但肿瘤疾病存在复杂性，手术患者和非手术患者、不同的病理类型和分期、不同的抗肿瘤治疗方案、住院化疗患者和门诊化疗患者的VTE的发生风险和发生特点均可能不同，而目前专门针对肿瘤患者的VTE风险评估模型仍然有限，本文对目前国内外比较认可的几种VTE风险评估模型进行综述，并介绍各自适用的肿瘤患者人群、模型的局限性和发展前景。

1 VTE风险评估模型的发展

在了解VTE风险评估模型之前，须明确两方面内容：（1）VTE发生的危险因素；（2）建立VTE风险评估模型的目的和意义。

1.1 VTE发生的危险因素

既往研究[5]表明，许多因素与VTE的发生存在相关性，例如：年龄、长期制动、恶性肿瘤、外科大手术、多发性创伤、既往VTE病史和慢性心力衰竭等，见表1。活动性肿瘤是发生VTE的重要危险因素，但是肿瘤患者的情况复杂，肿瘤存在自身疾病特点。例如，多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）与VTE发生的关系尤为密切[6]。治疗MM的免疫调节剂，如沙利度胺和来那度胺等药物可明显增加VTE的发生率，特别是在与化疗和大剂量皮质类固醇联合使用时[7-8]。另外，所有住院化疗的肿瘤患者均为VTE的高危人群[9]。

1.2 建立VTE风险评估模型的目的

在了解VTE危险因素的基础上，需要评估患者发生VTE的风险大小，因此引入了风险评估模型。这种模型的建立，可以帮助区分不同情况下患者发生VTE的风险，从而更加有针对性的采取预防措施，降低VTE的发生风险。基于肿瘤患者的不同特征，并没有一个统一的标准的风险评估模式适用于所有患者，而是要根据不同的情况，分别建立不同的VTE血栓风险评估模型。

2 临床常用的VTE风险评估模型及应用

2.1 Caprini血栓风险评估模型

Caprini风险评估模型由Caprini评分量表和VTE风险分层组成，见表2，该评估量表由美国Caprini等[10]基于临床经验和研究结果设计。第9版ACCP（American College of Chest Physicians）指南推荐使用Caprini风险评估模型对外科手术患者进行血栓风险评估[11]。Caprini评估量表已被广泛验证，纳入验证的患者群包含内科和外科住院患者[12-13]，即Caprini评估量表适用于外科住院患者，也适用于内科住院患者。但对于内科患者Caprini评估量表相对较为复杂，并且其中有些危险因素并不适用于内科患者。

2.2 Padua风险评估模型

由意大利Padua（帕多瓦）大学多学科协同完成，主要针对以往的内科住院患者VTE风险评估模型进行回顾，并在其基础上发展而来[14]，见表3。该模型经临床验证显示有很好的VTE预测价值。一项前瞻性队列研究纳入1180例内科患者，根据Padua评估量表将总体人群分为VTE高危组（评分≥4分）和低危组（评分＜4分），随访90天统计患者症状性VTE发生率。结果显示高危组中11%的患者发生VTE，而低危组0.3%的患者发生VTE[15]。国内有研究对Padua风险评估模型进行验证，结果显示Padua风险评估模型简单易用，对内科住院患者VTE的早期筛查和预防具有重要意义[16]。虽然Padua评估模型更适合内科患者，但并不是专门针对肿瘤患者设计的血栓风险评估模型。

表1 VTE的危险因素Table 1 Risk factors of venous thromboembolism (VTE)

表2 Caprini评分量表Table 2 Caprini risk assessment model

表3 Padua风险评分量表Table 3 Padua risk assessment model

2.3 Khorana血栓风险评估模型

由美国医生Khorana博士等[17]共同设计，评估化疗相关的门诊患者VTE风险。2013年调整后被美国临床肿瘤学会采用，评估化疗相关VTE风险，见表4。该模型主要针对门诊化疗的肿瘤患者设计。

2.4 以Khorana评估模型为基础的改良模型

为进一步提高肿瘤患者VTE风险预测的准确性，在Khorana评估模型基础上产生许多新的评估模型。例如，PROTECT评估模型[18]在Khorana评估模型基础上增加了化疗药物的因素。Vienna CATS评估模型[19]在Khorana评估模型基础上增加了P-选择素和D-二聚体的化验指标因素。ONKOTEV评估模型[20]在Khorana评估模型基础上增加了VTE病史、肿瘤远处转移和血管/淋巴管受压等因素。Tic-ONCO评估模型[21]在Khorana评估模型基础上增加了基因风险评分。这些VTE风险评估模型对于不同情况的肿瘤患者针对性更强，但是评估系统变得越来越复杂，并且尚有待大规模的临床数据进行验证。

2.5 其他的VTE风险评估模型

CATS风险评估模型只包括两个因素：原发肿瘤部位和D-二聚体的水平[22]。COMPASS-CAT风险评估模型纳入的因素包括：蒽环类或激素治疗、癌症诊断后的时间、中心静脉导管、肿瘤分期、存在的心血管危险因素、最近急性疾病住院治疗、既往VTE病史和血小板计数[23]。

3 VTE风险评估模型的应用价值

因为预防VTE的原则是推荐高危风险的患者进行预防性抗凝治疗，而低风险患者无须进行常规的预防性抗凝治疗。例如，行动不便需要住院化疗的肿瘤患者均属于VTE高危患者，因此应该进行VTE的一级预防。而门诊化疗的患者VTE发生风险不同，如何识别门诊化疗的高危人群，是目前研究的热点。Khorana风险评估模型中，评分≥3分的肿瘤患者是VTE的高危人群，应考虑进行VTE的一级预防，以此为基础进行了一些大规模的临床试验[24-25]。其中CASSINI研究[24]显示，对于血栓高风险的门诊癌症患者（Khorana评分≥2分），服用利伐沙班10 mg，每日1次，与安慰剂相比能显著减少VTE和VTE相关死亡的发生（2.6%vs.6.4%,HR=0.40,95%CI:0.2～0.8,P=0.007）。基于CASSINI研究，2019年的ASCO（The American Society of Clinical Oncology）肿瘤血栓指南和ISTH（International Society on Thrombosis and Haemostasis）指南均推荐对起始化疗、Khorana评分≥2分、无药物间相互作用且无出血高风险（如胃肠道肿瘤）的门诊肿瘤患者，在起始化疗时可应用利伐沙班作为血栓一级预防[26]。另一项AVERT研究[25]也是将Khorana评分≥2分的中高危患者作为研究对象，探讨阿哌沙班对于VTE的预防作用，研究显示阿哌沙班与安慰剂相比明显降低门诊化疗患者的VTE发生风险（4.2%vs.10.2%,P＜0.001）。但是，也有研究表明Khorana评估模型用于某些类型的肿瘤患者时敏感度较低，例如肺癌和胰腺癌[27-29]。因此，需要更为精准的VTE风险评估模型指导肿瘤患者VTE的一级预防。

表4 Khorana血栓风险评估模型Table 4 Khorana thrombosis risk assessment model

4 VTE风险评估模型的前景

随着“大数据”时代的到来，患者的健康档案和电子病历系统能够提供许多可供分析的数据，因此VTE风险评估模型可与人工智能/机器学习结合起来，产生新的甚至是互联网上的在线VTE风险计算器。在不久的将来，VTE风险预测和分层的自动预测模型可能为临床决策提供巨大支持[30-32]。

综上所述，VTE是肿瘤患者常见的并发症和死亡原因，预防性抗凝治疗可以减低肿瘤患者的血栓发生风险。VTE风险评估模型有助于从不同情况的肿瘤患者中筛选出高危患者，从而指导临床干预措施。合理选择VTE风险评估模型，建立更加准确和简便易行的风险评估模型，有利于对肿瘤患者进行个体化全程抗凝管理，尽可能降低肿瘤患者VTE的发生、改善肿瘤患者的预后。