胃癌伴幽门梗阻新辅助化疗耐受性影响因素与艾灸治疗干预的回顾性分析∗

吴艳红 袁思成 吴震峰 芮庆林

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

幽门梗阻是临床胃癌多发的并发症[1]，且发生时多处于进展期，手术切除率低，预后差[1-3]。进展期胃癌的新辅助化疗（NACT）近年来因获得了循证医学方面的证据而被国内外临床治疗指南推荐作为标准治疗[4]。但胃癌伴幽门梗阻患者因不能进食及肿瘤消耗等原因多伴有不同程度营养不良，严重影响其化疗耐受性。如何提高胃癌伴幽门梗阻患者NACT实施耐受性是医护人员面临的重大问题。本院肿瘤外科多年来一直积极有效地发挥中医药传统治法的特色，在日常诊疗中开展艾灸辅助化疗的临床工作，取得了良好的疗效，本研究将回顾性分析本院接受NACT的潜在可切除的胃癌伴幽门梗阻患者的临床病例资料，探讨艾灸疗法对于胃癌伴幽门梗阻患者NACT耐受性的影响，同时在此基础上分析对于成功实施的其余相关影响因素，并对术后生存时间进行记录与分析。

1 资料与方法

1.1 病例选择 参照中国2011年《胃癌诊疗规范》[5]，诊断标准如下。1）临床表现：在胃癌症状基础上，出现恶心、呕吐、吞咽困难及反流症状，或者呕吐宿食；2）体征：以上腹部压痛与肿块为主，幽门梗阻时可有胃型及震水音，小肠或系膜转移使肠腔狭窄可导致部分或完全性肠梗阻；3）相关肿瘤标志物的诊断：建议常规推荐CA72-4、CEA和CA199，具有一定的诊断和预后价值；4）结合影像学、内镜、组织病理学可明确胃癌伴幽门梗阻的诊断。

1.2 临床资料 选择2011年1月至2019年12月南京中医药大学附属江苏省中医院消化肿瘤外科共收治了93例胃癌伴幽门梗阻患者。其中接受NACT的72例患者纳入该研究，其余21例患者因年龄大于75岁或其他原因未接受NACT被排除。而72名患者中有29例接受规范的艾灸治疗，43例未接受或未达到规范艾灸治疗标准，胃癌伴幽门梗阻的诊断均经术前内镜检查、CT及病理证实。

1.3 研究方法 1）收集病历：研究采取回顾性研究的方法，收集符合标准的江苏省中医院消化肿瘤外科收治的胃癌伴幽门梗阻患者病历。2）录入信息：均为住院第1次所做的结果，包括病例的基本信息及基础病资料，包括性别、年龄、BMI指数、术前TNM分级、组织学分型及梗阻时间，再收集住院期间化疗方式、营养支持情况、艾灸治疗情况、化疗不良反应、化疗结局等，以logistic回归分析影响NACT成功实施的因素。并对术后患者远期生存的情况进行电话及其他方式回访，记录患者术后生存时间，以“月”为时间单位。同时根据患者是否规范进行艾灸治疗，且艾灸治疗天数≥80%住院天数，分为艾灸组与对照组（非艾灸组）。病历表由2名研究人员填写，并由另外2名研究人员审核，此4人均在盲法与隐藏对照、治疗组情况下进行数据录入，以此排除主观因素干扰。3）本研究中NACT方案有ECF（5-FU+表柔比星+顺铂）、EOF（5-FU+表柔比星+奥沙利铂）和FOLFOX（5-FU+奥沙利铂）。实施艾灸治疗的患者在新辅助化疗前1 d即开始，取穴中脘、双侧天枢、足三里，穴位定位参考《中华人民共和国国家标准·经穴部位》，灸具使用甲级清艾绒做成的圆柱形艾条，每个穴位灸15 min，每日1次；化疗毒副反应分级按照WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准分为4级[5]。4）患者入院后即建立肠内营养（EN）途径，同时予以胃肠减压。EN途径的建立包括经胃镜或DSA下放置鼻肠管。EN制剂选用整蛋白型，能量供给最初为每日2 093 kJ，渐加量至每日6 279 kJ。肠内营养实施失败者以全胃肠外营养支持为主，以低氮、低热量代谢支持方案，非蛋白热量为66.97～83.72 kJ（/kg·d），氮摄入量为0.09～0.11 g（/kg·d），提供机体全部的生理需要量和各营养要素。

1.4 NACT耐受性分级 据化疗治疗的完成情况分为放化疗完成、中止治疗2种类型，根据患者不良反应程度及自身承受能力，完成≤1个疗程为中止化疗，表示耐受性差；完成2～4个疗程为化疗完成，表示耐受性良好。

1.5 统计学处理 应用SPSS26.0统计软件。常规资料使用频数、百分率进行比较，计量资料数据中，正态分布以（）描述，偏态分布数据以中位数（四分位数间距）描述，以频数、百分率做描述性统计分析，组间比较计数资料采用χ2检验。计量资料比较，两组独立、正态、方差齐资料进行t检验；偏态分布的数据采用Mann-Whitney U检验；化疗因素分析采用二分类Logistic回归分析，先进行单因素分析，再对有统计学意义的指标进行向前逐步分析法，确定最终相关因素。Kaplan-Meier生存曲线动态分析艾灸治疗对于术后生存时间的影响，以Log Rank法比较两组差异。所有统计检验采用双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 72例患者的基本情况 见表1。其中31例NACT成功，41例失败，相关评分如幽门梗阻程度评估标准根据胃输出道梗阻评分系统（GOOSS）分为0～3级[6]，可客观区分梗阻状态，其余基础性别、年龄、营养状态、营养方式、组织学及病理分期见表1。

表1 72例患者的基本情况

2.2 72例患者NACT耐受性情况 见表2。72例接受NACT的患者中，41例患者因无法耐受，接受1个疗程NACT后直接手术探查；其余31例患者均接受2～4个疗程新辅助化疗后行手术探查。Ⅲ、Ⅳ级的化疗毒副反应主要表现为恶心呕吐、腹泻及疲劳，血液毒性的白细胞减少在Ⅱ度以内；口腔溃疡、肝功能变化等均为0度；心肾肺、皮肤、神经都无明显反应，均为0度。

表2 72例患者NACT不良反应

2.3 影响NACT成功实施的因素 术前接受2～4个疗程NACT的患者定义为成功实施，其余患者定义为实施失败。结合临床及目前相关研究，鉴于总体病例数只有72例，且其中阳性结局的样本量进一步减少，对BMI指数、TNM分期、组织学分型、梗阻时间、营养方式、艾灸治疗、化疗方案7个主要因素进行单因素分析，P＜0.05的因素再纳入多因素的逐步分析，发现幽门梗阻时间、营养支持方式及艾灸治疗为影响新辅助化疗成功的独立因素，见表3。

表3 影响NACT成功实施的因素Logistic回归分析

2.4 艾灸组与非艾灸组患者基线资料比较 根据以上的回归分析发现，艾灸治疗是影响NACT成功实施的一个重要因素。据此，笔者根据患者是否规范接受艾灸治疗，且艾灸治疗天数≥80%住院天数，分为艾灸组与对照组（非艾灸组），其中艾灸组29例，对照组43例，在基线分析时发现，两组患者一般情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表4。

2.5 两组NACT过程中不良反应及结局情况比较 见表5。发现艾灸组患者最终成功率明显高于对照组（P＜0.01），且中性粒细胞减少、恶心呕吐的不良反应发生率明显更低（P＜0.05），但在贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、疲劳、脱发等不良反应方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。艾灸治疗对于NACT的成功实施存在临床增益。

表4 艾灸组与非艾灸组患者基线资料比较（n）

表5 艾灸组与非艾灸组不良反应及化疗成功结局比较（n）

2.6 手术治疗、并发症及术后生存情况 见表6，图1。72例患者行根治性切除术68例，因肿瘤侵犯十二指肠行姑息性切除术3例，腹腔广泛转移行单纯胃空肠吻合1例。术后无死亡。4例出现术后并发症，其中吻合口出血及肠梗阻各1例，均经保守治愈；2例出现肺部感染经抗感染治疗后痊愈。术后回访患者生存情况，以“月”为时间单位，以5年生存率为终点事件，其中艾灸组5年内死亡23例，对照组死亡35例，两组生存曲线未见明显差异（P＞0.05），5年内两组动态生存情况及曲线详见图1。

表6 艾灸组与非艾灸组生存率比较

图1 两组术后生存曲线图

3 讨 论

胃癌伴幽门梗阻患者因严重阻碍进食，未及时解除胃肠道的梗阻，入院后给予积极的胃肠减压、输液、纠正电解质紊乱和酸碱失衡，尽快实施手术探查是最常见的治疗方法[2，7]。文献资料显示新辅助化疗理念已逐渐被认可[8]。但胃癌伴幽门梗阻者多为进展期胃癌，且因长期进食不正常，多伴有营养不良，化疗耐受性差。本研究的结果显示72例患者中，56.94%（41例）的患者因化疗无法耐受而直接手术探查，仅43.06%（31例）的患者成功实施了NACT。而NACT尚无公认的标准方案[9-10]，除目前已有循证医学证据的化疗方案如ECF、EOF方案外，还可选择在晚期胃癌化疗中已证实与上述方案的效果具有可比性的其他药物组合，如FOLFOX[11]。本研究显示，化疗方案并不是影响此类患者NACT实施成功与否的影响因素，但两药联合的FOLFOX方案成功实施的概率明显高于3药联合的ECF和EOF方案。

国内多位学者均报道了肠内营养支持联合NACT在胃癌伴幽门梗阻患者中的应用，强调了肠内营养支持的重要性[8]。与这些研究者一致，本研究通过多因素分析显示肠内营养支持是NACT化疗的独立危险因素。首先由于幽门梗阻后严重影响进食，患者存在不同程度的营养不良，多伴有蛋白水平的进行性降低，进而存在免疫与器官功能的缺陷，机体对化疗药物的吸收、分布、代谢均会产生不同程度的障碍，相对应地也容易增加化疗药物的毒性作用，身体耐受性与疾病控制疗效进入一个恶性循环状态，严重影响治疗效果[12]。其次，由于肠黏膜上皮细胞更新速度较快，对细胞毒药物高度敏感。最近的研究发现，化疗药物能够改变肠黏膜细胞紧密连接，引起肠黏膜通透性增加，可以认为化疗引起的肠毒性与肠黏膜通透性增加有关[13]。而肠内营养可促进胃肠道黏膜细胞的修复，起到维护肠黏膜屏障的作用，因此合理的肠内营养支持能有效改善此类患者的营养状况，维护胃肠道黏膜屏障，进而提高NACT耐受性，这与目前的研究结果一致。

另外，在长期艾灸临床辅助化疗的运用与治疗中，结合科室中医药特色疗法与实际经验观察数据，本研究显示艾灸治疗是影响NACT实施耐受性的独立危险因素，在排除混杂因素情况后，发现艾灸治疗可明显减少不良反应发生率，提高NACT成功率。此结果与部分文献报道一致[14-16]，也与传统中医灸疗理论一致。所谓“正气存内”“邪去正安”，维护人体正气是肿瘤化疗成功的重要前提，而脾胃功能则是后天之本，是身体气血化生之源，特别是此类患者存在严重的胃肠道和营养功能障碍，如何保障脾胃功能正常成为治疗的焦点，而口服中药的形式也因患者的特殊状态难以实施。艾灸因其简便、廉捷、渗透深入经络脏腑的特点，适合此类患者的辅助治疗。本研究选取足三里穴，为强身健体之要穴，可调补后天脾胃之气，可加强胃肠道运动和屏障保护[17-18]。中脘穴为胃之募穴、腑会之穴，足阳明与任脉交会之处，灸治此穴，可顺理胃腑之气，调补阳明经气，减轻化疗胃肠道症状[19]。天枢穴为大肠募穴，为脾胃气机升降之处，可针对腹泻腹胀等不良反应进行调治[20]。胃癌患者机体T细胞亚群减少，NK细胞活性降低，研究发现艾灸能增加胃CD3+T细胞、CD4+T细胞数及NK细胞数[14]，从而增强机体免疫与消化功能；同时还发现艾灸疗法可减轻化疗引起的胸腺、脾脏的病理损伤，增强机体相关免疫功能[15]。

在远期术后生存时间的比较上，可以发现本院此类胃癌患者的术后5年生存率在20%左右，艾灸组与对照组差异未见统计学意义（P＞0.05）。但鉴于本研究为回顾性分析，并无随机分组与提前设计，对于术后患者是否合理规范的使用艾灸治疗，本研究未能及时完整获取，且术后患者远期生存的影响因素众多，需在此后的临床工作中进一步研究。

综上所述，胃癌伴幽门梗阻患者NACT耐受性差。幽门梗阻时间、营养支持方式以及艾灸治疗是影响NACT实施的独立因素。肠内营养支持和艾灸疗法能提高胃癌伴幽门梗阻患者NACT耐受性，且艾灸治疗可明显减少不良反应发生率，提高NACT化疗成功率，但此次回顾性分析样本量较少，对于目前的结果还需要进一步大样本的临床研究去证明，同时艾灸的相关机制和疗效值得进一步的深入研究与挖掘。