上消化道克罗恩病的临床特征及诊治现状与分析

陈媛媛，赵 丽综述，汪芳裕，刘 炯审校

0 引 言

克罗恩病(Crohn′s disease，CD)是炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的一个主要亚型，是一种慢性非特异肉芽肿性疾病，病变呈节段性非连续分布，可累及全消化道，多发于末段回肠和近端结肠，只有少数患者(0.5%～16%)累及上消化道。上消化道CD患者，临床表现隐匿，通常无明显症状或表现非特异性。然而，最新的研究表明，当CD患者出现典型的上消化道症状时，往往提示病情较重，易出现严重的并发症，如梗阻和穿孔，早期预后差，初次手术的风险也明显增高[1]，危害患者的身心健康，同时也带来了巨大的经济负担。本文旨在对不同部位，从口腔至十二指肠，上消化道CD的临床特征、诊治现状作一综述。

1 流行病学

目前报道的上消化道CD的发病率差异较大，呈逐渐增多趋势。最常引用的患病率为0.5%～16%[2]，主要研究对象是西方人群，香港大学一项纳入132名中国CD患者的研究结果表明上消化道CD的发病率为22.7%[3]。虽然在没有末端回肠累及的情况下，很少例行小肠检查，然而随着临床小肠检查方法的增加，如无线胶囊内窥镜检查、计算机断层扫描(CT)和磁共振肠成像(MRE)等应用及胃镜检查的普及，近端CD病例的报告逐渐增多。研究报道，上消化道CD患者，男性多于女性，性别比例为1.2∶1[2-3]，诊断时的年龄较轻，相对于回结肠CD患者，诊断时的吸烟率也较低[2,4]。上消化道CD常与回结肠CD同时存在，孤立上性上消化道CD是罕见的[2]。我国上消化道CD患者的家族聚集倾向较小，患者的家族史阳性率低，约为0.8%，远低于西方国家报道的13.45%[3]，我国CD患者的家族史阳性率低可能与不同种族的基因遗传相关，也可能随着CD患病率增多，CD的家族聚集性倾向有可能会随之而增大。

2 临床特征

2.1 口腔CD1969年，Dudeney首次描述了1例口腔CD患者的病变，之后口腔CD报道患病率差异很大[5-6]。从0.5%到37%不等，取决于所研究种族和年龄，以及是否有口腔及牙科专家的参与[6]。有研究发现口腔CD患者的发病年龄普遍低于胃肠道CD的平均年龄，此外，口腔CD患者肛周受累程度也高于回结肠CD患者[2,6]。口腔CD患者可无症状，也可表现为喝水进食或吞咽时口腔和舌部的不适感。临床表现是高度可变的。常见的表现是口腔黏膜水肿、溃疡、增生性改变。口腔黏膜水肿最明显和常见的表现是弥漫性肿胀。最常见的部位是嘴唇，其次是颊黏膜和牙龈。单侧或累及整个嘴唇。下唇通常较上唇更易受累，受影响的嘴唇会感到硬化，通常是无痛的，触诊呈坚韧感。牙龈肿胀和浸润也很常见，少见的可扩展到牙龈之外，累及邻近的其他组织，如上颚。口腔溃疡常呈“虫蚀样”，沿着颊沟或牙槽黏膜呈线状分布，经常被误认为是复发性口腔炎的溃疡。这种溃疡常呈阿佛他状，整齐的卵圆形或圆形，有明显的红晕，无CD相关的全身症状。双侧颊黏膜的“鹅卵石化”(裂隙和锯齿状溃疡)影响下颌颊沟，但不影响上颌颊沟溃疡和裂隙的长度和直径可达数毫米。其他一些非特异性口腔病变，包括口唇炎、营养不良引起的舌炎、牙龈增生，味觉改变，唾液减少，淋巴结病，继发性纤维化和念珠菌病等[5-6]。口腔CD的鉴别诊断，主要是与面部肉芽肿病的鉴别。面部肉芽肿病与口腔CD面部特征相似，但无CD相关的全身症状。这是一种罕见的慢性病，最常见的临床表现是嘴唇和面部炎症性肿胀[9]。较少累及牙龈，口腔黏膜，舌，口腔底和口腔其他部位[9]。可出现在任何年龄，但似乎是更常见于儿童和年轻人[5]。其他需鉴别的疾病，主要是与引起口腔溃疡的疾病相鉴别，如维生素缺乏引起的反复口腔溃疡，其他自身免疫性疾病导致的口腔病变，如贝赫切特病等。

2.2 食管CD自1950年首次报道食管CD以来，成人CD中累及食管的患病率为3.3%～6.8%[4]。平均诊断年龄为34岁，大于肠道或口腔CD，并在延迟诊断后，出现典型的并发症，如狭窄[2]。食管受累的患者可能出现胃灼热、反流和胸痛等症状，类似于胃食管反流病，在更严重的情况下，可能出现吞咽困难、吞咽困难、呕吐,偶伴有明显的体重下降，少数并发食管气管瘘的患者可导致咳嗽和吸入性肺炎[4-5,10]。有研究提出食管CD进展通过三个阶段。初期包括炎症、水肿、糜烂和线性溃疡。然后发展为狭窄的黏膜桥病变，接着是进行性吞咽困难，最后阶段出现吞咽困难、呕吐和体重减轻[2]。食管CD的患者，大多数是无症状的或症状较轻，伴有类似胃食管反流的非特异性上消化道表现。食道CD常见的累及部位是食管的中下段[2,4,11]。内窥镜检查在很大程度上取代了常规检查和影像学检查。在轻度病例中，内镜下食管病变表现为散在糜烂，中度患者为虫蚀样病变与溃疡混杂，病变常呈纵向趋势。重度患者出现纵向排列的溃疡、鹅卵石样外观和瘘管[2,8,11]。组织学上，7%～39%的患者可发现肉芽肿，然而，要获得最大的诊断率，需要多次、大、深活检[2]。鉴别诊断上主要与胃食管反流病，药物性食管炎，病毒和真菌、结核感染等引起食管炎等相鉴别。

2.3 胃十二指肠CD胃十二指肠疾病CD发病率在0.5%～4%之间，胃十二指肠孤立受累不到0.07%[4]。胃十二指肠CD患者，以胃窦、幽门和十二指肠球部受累最多，胃近端和十二指肠远端受累不常见[2,4,8]。大多患者无特异症状，只有不到6%的CD患者有症状，尤其是十二指肠疾病患者。最常见的症状是餐后消化不良,临床症状性可与肠道症状同时出现或在之后出现[2]。其他表现包括腹痛，可局限于上腹部，恶心、呕吐、餐后饱胀、厌食症和发烧或在极少数情况下吐血[2,4]。出现腹胀、餐后呕吐、体重减轻和早期饱腹感等症状提示病情更为严重，通常是由于狭窄梗阻所致[2,4,8]。十二指肠CD可能是急性或慢性胰腺炎的病因之一，由于壶腹部炎症纤维化，十二指肠反流以及瘘管形成有关8]。胃CD，内镜下可见虫蚀样溃疡、纵向溃疡、竹节样外观、狭窄和瘘管[2,11]。十二指肠CD 内镜表现为鹅卵石样外观、黏膜皱褶增厚、裂隙溃疡、狭窄和瘘管。胃贲门的竹节样外观和十二指肠切口状外观在CD被认为是胃、十二指肠CD特征性病变[2,11]。胃镜活检被认为是诊断胃十二指肠CD的金标准。非干酪样肉芽肿的检出率较低，患病率最高的是胃窦(25%)，其次是十二指肠球部(11%)和中胃或近胃(6%)[2]。非特异肉芽肿，虽然不常见，但在无非干酪性肉芽肿的情况下，高度提示该疾病[4]。胃十二指肠CD的主要组织学表现，以淋巴浆细胞浸润的活跃的局灶性胃炎为主[11]，且活检标本中CD68阳性细胞增多，有助于协助诊断[4]。局灶性胃炎，是非特异病变，常见于幽门螺杆菌阴性胃炎CD患者[4]，溃疡性结肠炎患者有相似的组织学特征[2]。胃十二指肠CD的主要的鉴别诊断为消化性溃疡，胃泌素瘤，淋巴瘤，胃结节病，胃十二指肠反流，自身免疫性疾病等。

3 诊 断

上消化道CD的诊断需要结合症状、胃镜检查、肠镜检查、胶囊内窥镜，组织病理学和影像学。最敏感的检查是胃镜检查组织病理学的活组织检查。大多数被诊断为上消化道疾病的患者要么无症状，或有非特异性症状，因此支持常规的所有CD患者行胃镜检查和/或放射学检查。非特异性症状包括体重减轻，消化不良，胃灼热，打嗝，腹胀或呕吐，需要排除其他疾病，如消化性溃疡[2]。上消化道CD的诊断无需伴随下消化道受累，然而回肠、结肠CD的存在可能加快诊断[9]。低位CD同样是通过内镜(回肠镜检查)、活检和(或)影像学检查结合临床表现来诊断。粪便钙卫蛋白和乳铁蛋白对诊断回结肠CD具有高度提示作用，但并不能作为上消化道受累的可靠指标。诊断上消化道CD的诊断标准:①上消化道内存在非干酪样肉芽肿，伴或不伴肠道其他部位的CD，且无系统性肉芽肿病的证据；②小肠或结直肠CD伴影像学和(或)内镜下与CD表现一致的上消化道节段性炎性改变[2]。

4 治 疗

4.1 口腔CD口腔CD的治疗需要与CD患者的整体治疗管理保持一致，从初期的局部治疗再进展到系统治疗。局部皮质类固醇软膏和漱口水是初期治疗的主要成分[2,5]。让药物与病变的口腔黏膜最长时间而广泛的接触，可获得局部最佳治疗效果。粘合剂的使用，如含有粘蛋白的制剂，是为了提高这类药物治疗的有效性[2]。漱口水可使药物广泛的接触位于不同部位的口腔黏膜病变，而得到较好疗效。现在临床上有各种各样的皮质类固醇的配方，包括地塞米松悬浮液(0.1 mg/mL)，氯倍他索，以及非皮质类固醇类药物，如他克莫司[2,5-6]。这些药物已被证明对多种自身免疫性疾病的口腔黏膜病变有效，特别是他克莫司[2]。这些外用药物的临床疗效往往是短暂的，需要长时间维持治疗。良好的口腔保健是很重要的，如定期进行口腔检查，特别是对牙龈受累的患者。临床表明，对于活动性或重度口腔CD患者，拔牙并不禁忌并能显著改善患者的舒适度。

4.2 食管CD关于食道受累的治疗方案，目前缺乏相关的研究资料。根据患者的疾病严重程度，使用药物，包括皮质类固醇，免疫抑制剂，生物制剂，组胺-2受体拮抗剂和质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)[4,7]。食管CD对皮质类固醇激素的治疗反应比回结肠CD更快，效果更好，大多数患者在治疗后两到四周内完全康复[2,8,11]。虽然抑酸治疗可改善症状，但不并改变潜在的炎症过程，因此应该结合抗炎治疗。对一线治疗无反应的患者，可能受益于二线免疫抑制剂治疗，如6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤，环孢霉素和沙利多胺[4]。英夫利昔单抗适用于对一线和二线治疗效果欠佳或出现更严重的疾病表现，如深溃疡和鹅卵石外观的患者。并发狭窄的患者可在内镜下行球囊扩张术，具有较好短期疗效，中等的长期疗效，部分甚至可闭合瘘口，延迟或预防手术干预[7,9,12]。对食管胸膜瘘及继发积脓者，可行肋间引流、抗生素及 SASP联合治疗。外科手术的适应症，主要在出现严重的并发症予以干预。

4.3 胃十二指肠CD文献缺乏对胃十二指肠CD药物治疗效果的对照研究，因此治疗方案是基于是否伴随回结肠病变和临床经验。与食管CD相似，PPI仅抑制胃酸的产生，可减轻症状，但对慢性炎症过程无影响，因此不应作为单独治疗[4]。如发现有幽门螺杆菌感染，则予根除治疗。胃十二指肠CD的早期治疗包括使用全身皮质类固醇，免疫调节剂，如6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤联合PPI。5-ASA，即使在胃和近段小肠可被部分吸收，也无任何益处，并可导致症状恶化。对于并发梗阻的患者，及时的营养评估和补充对患者的预后至关重要。肠内营养已被证明可诱导小肠CD的抗炎作用，并可诱导缓解，使用英夫利昔单抗治疗难治性胃十二指肠CD，十二指肠狭窄、胰十二指肠瘘等复杂疾病，效果良好[7]。尽管欧洲克罗恩病和结肠炎组织指南指出对于上消化道CD的患者应该尽早行免疫抑制剂及生物制剂治疗，但我国总体治疗思路仍为升阶梯治疗。有研究对119例CD患者进行了前瞻性研究，其中19例有上消化道累及，其中11例患者接受生物制剂英夫利西单抗治疗, 其余8例患者仅接受非生物抗炎治疗[2]。12周后，生物组11例患者中有8例出现明显肉眼愈合症状，7例有明显的组织学改善。同一时间段后，未接受生物制剂治疗的8例患者中只一个有肉眼愈合的迹象，其余均无明显的组织学改善。内镜下球囊扩张术及狭窄环针刀切除术等操作，被认为是胃CD短段型狭窄病变的首选方案，是一种安全有效的方法[7,9]，可避免或延缓外科手术的干预，但内镜下球囊扩张术对十二指肠狭窄只在短期内有效[14]。最终有10%～40%的胃和十二指肠CD患者需接受外科手术治疗，但二次手术率较高。手术适应证主要为溃疡经药物治疗无效、出血，胃及十二指肠病变部位进行性狭窄，胃出口梗阻经球囊扩张无效，瘘管形成，怀疑恶变等。最常见的所采用的技术有胃空肠吻合术、胃十二指肠吻合术和旁路移植术[2,4,7]。高选择性迷走神经切开术是一种新型的胃空肠吻合术主要有肠切除和端-端吻合术、狭窄成形术、胃空肠旁路术加迷走神经切除术、腹腔镜下幽门成形术等[2,7]。

5 结 语

据统计，中国CD患者更易累及上消化道，发病年龄较年轻，上消化道与回结肠CD患者相比，症状明显，皮肤结节性红斑，眼病，关节炎等肠外表现、肛门周围病变累及率更高，由于疾病的隐匿性，早期易发生严重的并发症，手术的风险明显增高。另外，上消化道CD患者更易产生对激素依赖的慢性活动性病变，内镜下肉芽肿检出率较低。研究报道显示，上消化道CD患者血液中炎性介质，白细胞介素IL6表达显著增多，提示上消化道CD患者十二指肠免疫表达异常在炎性改变中的重要作用，但需临床及实验研究进一步验证。关于上消化道CD有效的医疗管理方法的文献很少，当前的文献主要反映了回结肠CD疾病的医疗管理方法，未来还需要更多的前瞻性研究来进一步了解上消化道CD疾病的管理和长期预后。