上尿路上皮癌的手术治疗进展

盛正成综述，周文泉审校

0 引 言

尿路上皮癌是第四大常见的实体恶性肿瘤[1]，大多数(90%～95%)发生在下尿路(膀胱和尿道)，其余发生在上尿路(肾盏、肾盂和输尿管)[2]。上尿路癌与下尿路癌具有相同的组织学类型，但有不同的表型和基因型(遗传和表观遗传)[3-5]。Bajorin等[6]研究揭示了上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)的肿瘤细胞中，高级别UTUC常见的改变基因包括FGFR3(35.6% )、HRAS(13.6%)和CDKN2B(15.3%)，突变频率较低的基因包括TP53(25.4% )、RB-1(0.0%)和ARID1A(13.6%)。此外，UTUC有较高的局部侵袭率。相比下尿路上皮癌，目前对UTUC的认识尚不全面，尤其是手术治疗方案的选择，本文主要就UTUC常见的手术方式作一综述。

1低风险患者的保肾手术治疗

低风险UTUC的诊断需同时满足以下条件：单发病灶，肿瘤直径<2 cm，细胞学检查为低级别肿瘤细胞，输尿管镜下活检为低级别肿瘤，泌尿系统CT显示肌层无浸润。随着目前泌尿外科技术和设备的改进，保留肾脏手术(kidney sparing surgery,KSS)可在不影响肿瘤治疗效果的情况下保留肾，降低患者术后功能不全的风险。低风险肿瘤的保肾治疗与根治手术的治疗效果及肿瘤学结果相似[7]。因此目前的指南建议将KSS用于低风险患者，此外也用于治疗严重肾功能不全或孤立肾患者[2]。KSS的患者需长期进行定期复查，检查项目包括：泌尿系造影、膀胱镜、输尿管镜检查、尿细胞学检查及尿免疫荧光检查。

1.1输尿管镜手术近年国内应用输尿管镜治疗UTUC的报道较少。郝一昌等[8]研究中共纳入6例患者，并利用钬激光在输尿管软镜下行肾盂肿瘤切除术，其中2例出现复发，经进一步手术治疗后未见复发。也有学者将软镜和铥激光结合治疗孤立肾及高危UTUC患者，但收治的5例患者中有4例最终局部复发[9]。输尿管软镜手术创伤小、恢复快、并发症少。但该术式复发风险高，术后病理可能存在低分级、低分期。

辅助设备的出现和不断改进可提高软镜治疗UTUC的治疗效果，并为进一步治疗方案的选择提供依据，如窄带成像技术(narrow band imaging，NBI)、光动力学诊断(photodynamic diagnosis，PDD)，能够改善肿瘤的检出率。黏膜内血液的对蓝、绿光吸收较强，而NBI系统的窄带滤光器将其他光波过滤，只发出蓝、绿色窄带光波，在显示器下，黏膜上皮和黏膜下血管的对比度和清晰度明显改善，借此可提高肉眼下对肿瘤的分辨力。郝一昌等[10]的研究显示，应用NBI技术可将上尿路上皮肿瘤的检出率提高20%。PDD则是利用了化合物的光动力学性质。术前患者口服六氨基乙酰丙酸盐和5-氨基乙酰丙酸，术中用蓝紫色荧光观察术区时即可发现肿瘤组织为明显的红色荧光。系统性回顾研究显示，诊断UTUC时，PDD和白光输尿管肾镜的敏感性分别为95.8%和53.5%，差异有统计学意义[11]。PDD和白光输尿管肾镜的特异性分别为96.6%和95.2%，差异无统计学意义。PDD对原位癌和异型增生有较好的检出能力。

此外，还有新兴的光学相干断层成像术(optical eoherenee tomography，OCT)和共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy，CLE)技术。OCT利用癌变组织具有与健康组织不同的光谱特性和结构，得到组织清晰的像。新近研究显示，OCT下根据信号衰减系数直接判断肿瘤的病理级别，其中诊断高级别尿路上皮癌的敏感性为83%,特异性为94%[12]。共焦激光内窥镜可提供UTUC病变的实时组织学特征，借此可确定患者是否适宜保留肾[13]。但是目前受限于技术，可能会低估43%的肿瘤的分级和分期。

1.2输尿管部分切除术应用输尿管部分切除术时，需保证足够长的阴性切缘，提高病理结果可信度。术中可同时行淋巴结清扫(lymph node dissection，LND)。输尿管远端完全切除术+输尿管再植术适用于不能通过内镜完全切除的输尿管远端低风险肿瘤，和需要KSS以保留肾功能的高危肿瘤。Seisen等[14]荟萃分析显示，肿瘤分期并不影响输尿管局部切除再吻合与根治术后患者的预后，建议适当增加输尿管局部切除再吻合技术的适应证。Veccia等[15]研究也认为，输尿管部分切除后患者的远期复发率较低，因此目前指南推荐该术式处理输尿管远端的高级别肿瘤[2]。同时SU组患者大多曾行膀胱肿瘤电切术。而输尿管肿瘤的位置，特别是远端位置，以及既往膀胱癌病史与较短的RFS密切相关。此外，SU患者术后肾功能保存较好，结合术后化疗可改善治疗效果。作者还建议，高级别尿路上皮癌应行根治性切除术。

2高风险患者的手术治疗

高风险患者的诊断需满足以下任意条件：肾盂积水、肿瘤>2 cm、尿脱落细胞示高级别肿瘤细胞、输尿管镜活检示高级别肿瘤、多发肿瘤、既往曾行根治性全膀胱切除术、组织学变异。治疗高风险患者的金标准是根治性肾及输尿管全长切除术，具体术式包括开放手术、纯腹腔镜或结合内镜手术、机器人辅助腹腔镜手术。目前认为，开放手术和腹腔镜手术的治疗效果相当，预后无明显差异[16]，但有一项前瞻性研究显示，pT3-pT4期肿瘤患者接受腹腔镜手术后预后较开放手术差[17]。机器人手术可降低处理远端输尿管的难度，但是费用高昂。

2.1远端输尿管及输尿管开口的处理远端输尿管和输尿管开口是肿瘤复发的好发部位，因此上尿路尿路上皮癌根治手术的金标准是肾输尿管全长及膀胱袖状切除。目前输尿管远端处理方法大致分为3类：膀胱外途径、膀胱内途径、经尿道途径[18]。膀胱外途径是指将远端输尿管及膀胱壁一并切除后再缝合膀胱切口，术中可能损伤对侧输尿管开口或残留输尿管组织[19]。膀胱内途径是指将建立膀胱内手术空间，利用超声刀或其他能量平台切除输尿管开口及远端输尿管[20]。经尿道途径即利用电切镜沿输尿管开口1 cm做袖状切除[21]。系统性回顾研究显示，经尿道途径内镜手术膀胱内复发率高于其他技术[22]。该研究中包含非内镜组6130例，经尿道内镜组1183例。平均年龄/中位年龄为(57.5～75.2)岁，随访时间为(6.1～78)个月。在非内镜组中，高级别、晚期、淋巴结阳性和原位癌的发病率显著较高。而膀胱内复发率(23.6%vs28.7%，P=0.0002)和局部/远处复发率(17.9%vs21.6%，P=0.02)明显低于经尿道组。手术切缘(3.1%vs2.4%，P=0.27)和肿瘤特异性死亡率(16.8%vs14.3%，P=0.06)差异无统计学意义。目前已有一些回顾性研究提示，新辅助化疗和辅助化疗改善UTUC患者预后指标[23-25]。此外，系统性的尿路上皮癌治疗可能较以铂为基础的化疗更有效[26]。

2.2LND目前认为淋巴结侵犯是UTUC患者的重要预后预测因子之一，受侵犯淋巴结数量的多寡和癌因性死亡率有关[27]。研究显示，按照解剖模板清扫的治疗效果优于按数量清扫淋巴结，这一点与甲状腺癌的LND类似[28]。LND范围一般包括患侧输尿管走行区域淋巴结，近端输尿管肿瘤的腹膜后区域淋巴结，肾盂肿瘤(右侧：下腔静脉缘或主动脉右侧淋巴结；左侧：主动脉缘淋巴结)[2]。处理输尿管下段肿瘤时，多数病例行扩大盆腔LND，部分病例行腹主动脉旁淋巴结或骶前LND。但是LND方案目前仍未达成共识，需要行进一步的前瞻性研究。多个研究显示，高分期患者pT3-T4能从LND中获得收益，低分期患者不明确，即使是淋巴结未被肿瘤侵犯的患者也能从LND中获益[29-32]。

3转移性肿瘤的姑息手术

转移性UTUC的根治手术适应症仅限于控制症状，因为大多数与转移性疾病相关的疼痛可通过适当的药物治疗以多学科的方法解决。可能需要手术治疗的临床情况可能包括：无法保守治疗的肿瘤所致的肠梗阻，保守措施无效的顽固性出血。观察性研究发现，根治手术可能与癌症特异性和总体生存率有关，特别是在接受顺铂方案化疗的患者中[33]。

4结 语

目前，UTUC的手术治疗主要包括低级别肿瘤的保肾手术和高级别肿瘤的根治性肾输尿管除术。LND术在根治术中发挥着新辅助化疗和辅助化疗不可替代的作用。未来，联合多种治疗手段的系统性个性化治疗，包括手术、围术期化疗、免疫治疗和放疗，将会成为治疗UTUC的主流。