新型冠状病毒肺炎患者血液CRP,CREA,ALB,IL-6水平检测对疾病预后的应用价值分析

闫美田，郑雨桐，孙艳美，栾 亮，刘 静，田 笑，万 楠

（1.大连医科大学，辽宁大连 116044；2.北部战区总医院检验科，沈阳 110016； 3.吉林医药学院，吉林吉林 132013）

2019年12月，湖北武汉市陆续出现新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者[1-2]，并在中国多个地区及境外多个国家相继暴发，具有极强的传染性[3-4]。截至3月27日，我国累计确诊病例81 439例、死亡病例3 300例（国家卫生健康委发布）[5]。引发COVID-19的病毒是一种新型冠状病毒，国际病毒分类委员会将其命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。严重的SARS-CoV-2感染者可快速引发呼吸窘迫综合征、脓毒血症、多脏器功能衰竭等，最终导致死亡[6-7]。但目前未见相关预测患者预后的研究，因此本研究旨在探讨性别、年龄以及血液中淋巴细胞绝对值（LYMPH），C-反应蛋白（CRP）,肌酐（CREA），清蛋白（ALB），白细胞介素-6（IL-6），降钙素原（PCT），肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）表达水平是否与患者预后相关，并评估对预后判断的应用价值，为COVID-19早期支持性诊疗和预后提供理论依据，从而降低COVID-19患者死亡率。

1 材料与方法

1.1 研究对象 经武汉泰康同济医院医学伦理委员会批准，对2020年2～3月泰康同济（武汉）医院收治的145例COVID-19患者进行回顾性分析，根据预后情况分为治愈组和死亡组。治愈患者130例，女性72例(55.38%)，男性58例（44.62%），平均年龄59.74±15.82岁；死亡患者15例，女性7例（46.67%），男性8例（53.33%），平均年龄77.87±9.40岁。

纳入标准：根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》临床分型标准[6]，经实时荧光定量PCR检测鼻咽拭子新型冠状病毒核酸阳性,或者血清特异性IgM，IgG抗体阳性，血清IgG由阴转阳或恢复期较急性期4倍及以上增高，并且均具有明确的流行病学史及典型的临床症状和（或）肺部CT特征。

1.2 仪器与试剂 使用SysmexXN-1000全自动血细胞分析仪及配套试剂检测LYMPH；使用普门PA-900特定蛋白分析仪及配套试剂检测CRP；使用贝克曼AU5811全自动生化分析仪及配套试剂检测CREA，ALB；使用罗氏Combos E602全自动电化学发光分析仪及配套试剂检测IL-6，PCT，CKMB。

1.3 方法 抽取晨起空腹静脉血2～5ml,严格按照各仪器的操作流程和试剂说明书进行LYMPH和CRP的检测，3 500 r/min离心10 min，分离上层血清，进行CREA，ALB，IL-6，PCT和CK-MB的检测。

各项指标正常参考值范围：LYMPH：（1～3.2)×109/L，CRP:0～10 mg/L，CREA:49～90 μmol/L，ALB：35～55g/L，IL-6:0～7 pg/ml，PCT:0.00～0.05 ng/ml，CK-MB:0～4.87 ng/ml。

1.4 统计学分析 应用SPSS26.0软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，以率表示；正态分布的计量资料比较应用独立样本t检验，以均数±标准差（±s）表示；偏态分布的计量资料比较应用U检验，以M(P25，P75)表示；应用多因素logistic回归筛选死亡的独立危险指标，再应用ROC曲线评估logistic回归预测模型的诊断能力。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料 治愈组130例患者中，从发病入院到出院的中位时间9天(IQR 7.0，21.3)，最短住院时间为4天，最长为38天；死亡组15例患者，从发病入院到死亡的中位时间为9天(IQR 6.0,18.0)，最短时间为2天，最长为24天。

2.2 治愈组与死亡组性别、年龄、血液检测结果的比较 见表1。治愈组患者中女性72例(55.38%)、男性58例（44.62%），死亡组患者女性7例（46.67%）、男性8例（53.33%），两组性别差异无统计学意义（χ2=0.412，P＞0.05）；死亡组年龄明显高于治愈组，两组之间差异有统计学意义（t=-4.341,P＜0.05）,死亡组LYMPH，ALB水平明显低于治愈组，死亡组以及CRP，CK-MB，CREA，IL-6水平明显高于治愈组，并且两组之间差异均有统计学意义（U=97.000～1 907.000,P＜0.01）。

表1 治愈组和死亡组性别、年龄、血液检测结果的比较

2.3 多因素逐步logistic回归分析 见表2。对表1差异有统计学意义的指标进行多因素逐步logistic回归分析，筛选出CRP，CREA，ALB和IL-6四项是死亡的独立危险因素（P＜0.05），将表2中参数进行拟合，得到CRP+CREA+ALB+IL-6四项指标联合的回归预测模型，公式为：0.437+0.002×CRP+0.002×CREA-0.014×ALB+0.000×IL-6。

2.4 ROC曲线的绘制 见表3,图1。CRP，CREA，ALB，IL-6以及CRP+CREA+ALB+IL-6联合检测的回归预测模型纳入ROC曲线中，结果显示CRP，CREA，ALB，IL-6以及CRP+CREA+ALB+IL-6联合检测的ROC曲线下面积（AUC值）分别为0.978，0.881，0.950，0.979和0.988；灵敏度分别为100%，86.7%，91.5%，100%和100%；特异度分别为93.8%，84.6%，86.7%，88.5%和95.4%；CRP，CREA，ALB，IL-6最大约登指数截止点对应的临界值分别为22.99 mg/L，72.995 μmol/L，31.055 g/L和14.38 pg/ml。

表2 多因素逐步logistic回归分析COVID-19患者 预后的影响因素

表3 CRP，CREA，ALB，IL-6及四者联合检测对于预测患者死亡的诊断效能

图1 CRP，CREA，ALB，IL-6及四者联合判断预后的ROC曲线

3 讨论

部分COVID-19患者病情发展极其迅速，可引起肺部和全身炎症反应，呼吸窘迫综合征、脓毒血症、多脏器功能衰竭等，会严重威胁患者的生命安全，因此探讨临床医生如何在诊疗过程中及时预测患者病情发展及预后尤为重要。

由单因素分析结果可知患者年龄、CRP，CKMB，CREA，IL-6，PCT，LYMPH和ALB在病情进展以及预后中起着一定的推动作用，但经多因素逐步logistic回归分析，仅筛选出CRP，CREA，ALB和IL-6四项是死亡的独立危险因素，ALB对于死亡具有负相关，CRP，CREA和IL-6对死亡具有正相关。通过ROC曲线对预测能力进一步分析,CRP+CREA+ALB+IL-6联合的AUC值最高为0.988，表明这四项指标联合检测对于评估COVID-19患者预后具有相当高的诊断价值。

IL-6是一种具有广泛功能的细胞因子，参与发热和炎症反应，它的表达水平升高会促进肝脏分泌CRP[8]，CRP是一种急性时相反应蛋白，在机体感染时会显著增高，它可反映病毒所致炎性疾病的严重程度，并与呼吸衰竭呈正相关[9]。有研究表明严重的COVID-19患者大多引发肾病损伤[10]，故临床医生需密切关注肾脏指标，例如CREA，避免严重的肾损伤导致死亡；COVID-19引发的肝损伤以及发热等应激反应会导致ALB大量消耗[11]。故CRP，CREA，ALB和IL-6可以成为很好的预示预后不良的主要标志物。

但是CREA的AUC值仅有0.881，分析其原因，血清CREA虽是急性肾损伤常用的标志物，但缺乏特异性，检测结果易受年龄、药物等因素的影响[12]，若CREA检测结果再联合其他肾脏相关指标诊断能力会有很大程度提高。

综上所述，CRP，CREA，ALB和IL-6可作为以COVID-19患者预后的判断指标，CRP+ALB+CRP+CREA联合检测能够提高COVID-19患者预后的评估能力，可为COVID-19早期支持性诊疗和预后提供理论依据，从而降低COVID-19患者死亡率。