地舒单抗用于经双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症的Meta分析*

张晟肇，苏娜，徐珽，王凌，秦舟

(1.四川大学华西药学院，成都 610041；2.四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

骨质疏松症是一种较为多见的全身性代谢性骨病，其主要特征为骨量低、骨组织微结构损坏从而导致骨脆性增加、易发生骨折[1]。虽然骨质疏松症会发生于任何年龄段，但绝经后女性和老年男性更为多见。研究显示，我国50岁以上女性骨质疏松症患病率为20.7%，随着年龄增长患病率也会明显升高，且女性更为突出[2]。骨质疏松症对生活质量的影响跨越医学、社会和经济各个方面，甚至导致患者死亡，因此骨质疏松症防治是当前一个重大公共卫生问题。

当前对于绝经后骨质疏松症的药物治疗，中国和美国的相关指南均推荐双膦酸盐作为一线用药[3- 4]。但是基于存在双膦酸盐对于疾病的治疗效果并不理想的现象[5]，需要寻求其他的药物治疗方案。地舒单抗是一种人源性IgG2型的单克隆抗体类生物制剂，其通过与人核因子-κB受体激活配体(RANKL)结合来减少骨的吸收，从而提高骨密度[6]。地舒单抗是2009年被美国批准用于绝经后女性骨质疏松症，并在2019年底于我国批准上市。已有研究表明其对于绝经后女性骨质疏松症有较好的疗效[6-8]，并且美国的相关指南也推荐其为一线用药[4]。本文旨在比较两种药物用于已使用双膦酸盐治疗，但疗效不理想的绝经后骨质疏松症患者的有效性和安全性，为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①截至2020年7月5日公开发表的随机对照试验，语言限定为中、英文。②绝经后骨质疏松症患者，应用双膦酸盐治疗骨质疏松超过1个月，且疗效不理想(-4≤髋部或腰椎骨密度T评分≤-2)。③干预措施：试验组为地舒单抗[皮下注射，60 mg·(6个月)-1]；对照组为双膦酸盐类药物(具体品种、用法、用量不做限定)。④结局指标：各部位骨密度相较基线的变化百分比、骨折风险、相关不良事件风险等。⑤随访时间至少为1年。

1.1.2排除标准 ①研究数据存在相同或对样本进行交叉应用。②非随机对照试验。③结局指标无法获得、数据不完整的研究。④非中、英文文献。⑤在纳入研究前已使用除双膦酸盐、激素替代治疗、钙和维生素D补充治疗、雷洛昔分、降钙素之外的其他抗骨质疏松药物。⑥纳入研究中包含患有恶性肿瘤、严重肝肾功能不全等可能影响结局指标的患者。

1.2检索策略 检索时限为建库起至2020年7月5日。计算机检索中文数据库包括中国生物医学文献服务系统(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据(Wanfang Data)、维普(VIP)，检索词包括“地舒单抗(狄诺塞麦)、双膦酸盐、骨质疏松、骨密度”等；英文数据库包括PubMed、EMBASE、The Cochrane Library。检索词包括“denosumab、diphosphonate、osteoporosis、postmenopausal、randomized controlled trial”等。

1.3文献筛选及资料提取 文献查找及筛选由2名研究者各自独立进行。首先通过阅读文题和摘要对文献进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献，对剩余的文献全文阅读，筛选出符合纳入标准的文献。筛选完成后2名研究者各自独立对相关资料进行提取，提取资料包括纳入研究的基本信息：各研究的基线特征、干预措施以及结局指标等信息，并交叉核对结果。在出现分歧或意见不同时，通过讨论或由第3位研究者协商解决。

1.4纳入研究的偏倚风险分析 偏倚风险的评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的随机对照试验的偏倚风险评价工具。由2名研究者独立进行偏倚风险评价，并交叉核对结果。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.4版软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)为效应指标，计量资料采用均数差(mean difference，MD)为效应指标。纳入研究的异质性检验采用χ2检验和I2定量判断异质性大小。若纳入研究间无统计学异质性，则选择固定效应模型；若纳入研究间存在统计学异质性，则需分析异质性来源。对存在明显临床异质性的研究采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，若仅为统计异质性，则选择随机效应模型。当纳入研究无法判明异质性来源时，进行描述性分析。Meta分析的水准设为α=0.05。

2 结果

2.1文献筛选结果 中文数据库检索文献数量为0，与地舒单抗在国内上市时间较短有关。网络检索英文数据库，获得33篇相关文献。经初步筛选排除患者不符、干预措施不符及非RCT的研究，剩余9篇。对9篇文献全文阅读，排除1篇纳入患者之前并未全部应用双膦酸盐治疗的文献，1篇结局指标不符合标准或无法提取数据，2篇有样本交叉或重复发表的文献，最终纳入5个研究。文献筛选流程及结果，见图1。

2.2纳入研究的基本特征 5个研究纳入病例均为绝经后骨质疏松症的老年女性患者，其中4个研究纳入患者之前已口服双膦酸盐，1个研究纳入患者之前已静脉注射唑来膦酸。纳入研究中患者的平均年龄均>60岁，其中4个研究中患者的平均年龄>65岁。干预措施：2个研究为皮下注射地舒单抗与静脉注射唑来膦酸对照，3个研究为皮下注射地舒单抗与口服双膦酸盐对照。5个研究的治疗及随访时间均为12个月。5个纳入研究的临床及方法学特征，见表1。

图1 文献筛选流程

2.3纳入研究的方法学质量评价 采用Cochrane手册5.1.0版评价5个纳入研究的偏倚风险。5个纳入研究的随机化方法及分配隐藏的描述均较为清楚，有2个研究为双盲，剩余3个研究为开放标签研究，数据资料均较为完整，无选择性报告，其他偏倚来源尚不清楚。纳入研究的方法学质量评价结果，见表2及图2。

2.4Meta分析结果

2.4.1骨折风险 4个RCT结局指标有骨折风险，样本量总数为2850例，其中地舒单抗组1426例，双膦酸盐组1424例。异质性检验结果为：I2=40%，P=0.17；采用固定效应模型。结果显示：对已用双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者，地舒单抗相比双膦酸盐并不会升高或降低患者的骨折风险[OR=1.08，95%CI=(0.73，1.61)，P=0.69]，差异无统计学意义。见图3。

2.4.2骨密度改善 5个RCT均报告腰椎骨密度变化百分比。样本量总数为2914例，其中地舒单抗组1460例，双膦酸盐组1454例。异质性检验结果为：I2=91%，P<0.000 01，提示5个研究间存在异质性。分析5个研究的临床特征，按照患者平均年龄不同做亚组分析，并采用随机效应模型分析。结果显示，对已用双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者，地舒单抗相比双膦酸盐治疗对腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.56，95%CI=(0.74，2.39)，P=0.000 2]，差异有统计学意义。亚组分析，平均年龄<65岁组患者，地舒单抗与双膦酸盐治疗对腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)相近[MD=0.10，95%CI=(-0.43，0.63)，P=0.71]，差异无统计学意义；平均年龄65岁以上组患者，地舒单抗相比双膦酸盐治疗对腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.93，95%CI=(1.44，2.42)，P<0.000 1]，差异有统计学意义。见图4。对本Meta分析进行敏感性分析，将纳入的5个研究逐一剔除后，虽然MD值及95%置信区间有细小差异，但并没有产生质的变化，对结果影响不大，提示本Meta分析结果较为可靠。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入文献质量评价

图2 纳入研究的方法学质量评价

4个RCT的结局指标有髋部及股骨颈骨密度变化百分比。样本量总数为2850例，其中地舒单抗组1426例，双膦酸盐组1424例。异质性检验结果分别为：I2=47%，P=0.13；I2=0%，P=0.57；采用固定效应模型。结果显示，在已应用双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者，地舒单抗相比双膦酸盐，髋部骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.23，95%CI=(1.05，1.41)，P<0.000 01]，股骨颈骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.20，95%CI=(0.93，1.46)，P<0.000 01]，差异均有统计学意义。见图5、图6。

2.4.3不良事件 4个RCT的结局指标有严重感染风险。样本量总数为2850例，其中地舒单抗组1426例，双膦酸盐组1424例。异质性检验为：I2=0%，P=0.80；采用固定效应模型。结果显示：在已应用双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者，地舒单抗相比双膦酸盐，严重感染风险并不升高或降低[OR=0.90，95%CI=(0.47，1.71)，P=0.74]，差异无统计学意义。见图7。

3个RCT的结局指标有恶性肿瘤风险。样本量总数为2346例，其中地舒单抗组为1173例，双膦酸盐组为1173例。异质性检验为：I2=0，P=0.94；采用固定效应模型分析。结果显示，在已应用双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者，地舒单抗相比双膦酸盐，恶性肿瘤风险并不升高或降低[OR=0.72，95%CI=(0.38，1.39)，P=0.33]，差异无统计学意义。见图8。

2个RCT的结局指标有心脏疾病风险。样本量总数为1476例，其中地舒单抗组738例，双膦酸盐组738例。异质性检验结果为：I2=0%，P=0.84；采用固定效应模型。结果显示，在已应用双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者，地舒单抗相比双膦酸盐，可增加心血管疾病风险[OR=2.62，95%CI=(1.09，6.31)，P=0.03]，差异有统计学意义。见图9。

3 讨论

绝经后骨质疏松症困扰着很多中老年妇女患者，而双膦酸盐类药物对于该疾病的治疗依然存在不足[14]，寻求更为安全有效的药物治疗方法，减少骨折风险是治疗的长久目标。地舒单抗上市以来，前景一度被业内看好，甚至被认为是治疗绝经后骨质疏松症新的希望[15]。已有地舒单抗与双膦酸盐对照治疗绝经后骨质疏松症的系统评价或Meta分析，WU等[16]Meta分析结果显示，地舒单抗相比双膦酸盐，能够增加骨密度，但不能有效降低骨折风险；LIN等[17]Meta分析结果显示，地舒单抗相比阿伦膦酸钠，在增加骨密度方面更为有效，但也不能降低骨折风险；杨洋等[18]Meta分析结果显示，相比双膦酸盐，地舒单抗可明显提升绝经后骨质疏松症妇女的各部位骨密度，而安全性并无优劣之分。本研究的病例选择为经双膦酸盐治疗超过1个月，多为6个月以上，且疗效不满意的患者，以评价地舒单抗治疗绝经后骨质疏松症的疗效和安全性。

图3 地舒单抗与双膦酸盐骨折风险的meta分析

图4 地舒单抗与双膦酸盐腰椎骨密度变化百分比的meta分析

图5 地舒单抗与双膦酸盐髋部骨密度变化百分比的meta分析

图6 地舒单抗与双膦酸盐股骨颈骨密度变化百分比的meta分析

图7 地舒单抗与双膦酸盐严重感染风险的meta分析

图8 地舒单抗与双膦酸盐恶性肿瘤风险的meta分析

图9 地舒单抗与双膦酸盐心脏疾病风险的meta分析

Meta分析结果表明，地舒单抗用于治疗已长期服用双膦酸盐的绝经后骨质疏松症，但疗效并不理想的女性患者，有效性：地舒单抗相比双膦酸盐，不能降低骨折风险，但能够更大幅度提升腰椎、髋部、股骨颈的骨密度，具有一定的临床意义，支持地舒单抗在提高骨密度方面更为有效[19]。安全性：地舒单抗相比双膦酸盐，严重感染及恶性肿瘤的风险相近，但可增加心脏疾病的风险。需要注意的是，绝经后骨质疏松症患者心血管风险本就较高[20-21]，而已有相关研究表明双膦酸盐对于心血管风险存在一定的获益[22]，所以对于地舒单抗这一治疗骨质疏松症的药物，相关心血管安全性的评估是一个今后探索的研究方向。

本研究尚存在一定局限性：①采用Cochrane手册5.1.0版对研究质量评价，3个研究的偏倚风险较高。②纳入研究在干预措施实施前患者用药(双膦酸盐)品种、给药方法、用药时间等各研究间存在差异，存在临床异质性。虽然根据研究的临床特征做亚组分析，但因纳入研究及所观察的病例数有限，可能影响结论的可靠性。③针对心脏疾病风险这一结局指标分析仅纳入2个研究，研究病例较少，结果可能存在一定的局限性，需要大样本、高质量研究证实。④对于不同年龄段的绝经后骨质疏松症患者，药物的有效性和安全性可能存在差异。今后针对不同年龄段的绝经后骨质疏松症患者应用地舒单抗治疗的有效性和安全性评价也是必要的。⑤检索文献语言限定为中、英文，可能存在纳入研究选择偏倚。

综上所述，对于已应用双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症疗效不满意的患者，使用地舒单抗治疗相比双膦酸盐能够更大幅度提升腰椎、髋部、股骨颈骨密度，但不能有效降低骨折风险；严重感染及恶性肿瘤风险相近，但可增加心脏疾病风险。本研究的结论仍然需要结局指标设计完整，延长治疗和随访时间的大样本、高质量随机对照试验以及地舒单抗用于不同年龄段绝经后骨质疏松症患者的临床试验加以验证。