放射性粒子治疗实体恶性肿瘤的进展

王 喆，王若雨

(1. 大连大学附属中山医院 肿瘤四科，辽宁 大连 116001；2. 辽宁省乳腺及消化肿瘤分子标志物高通量筛选及靶向药物转化重点实验室，辽宁 大连 116001)

放射性粒子治疗是近距离放射治疗的一个重要组成部分。在中国，主要是经皮穿刺将含有放射性核素的密封粒子直接植入到肿瘤内部，通过持续释放射线对肿瘤细胞进行杀伤，其具有微创、精准、大剂量及一次性等技术优势[1]。125I低剂量率放射性粒子治疗(以下简称粒子治疗)是目前中国应用最广的一种放射性粒子治疗，主要适用于手术及外放疗后复发或拒绝手术、外放疗的患者[2]。目前作为一个相对独立的技术有超过20年的发展历程。与外放疗一样，靶区和处方剂量仍然是粒子治疗的核心问题。我国专家学者对常见肿瘤的处方剂量有了一定的初步研究及建议[3-4]。相比于处方剂量，靶区勾画一直没有得到足够重视。

据统计，目前中国开展该项目的单位达500～700家，医师2000～3000人，每年使用约200万颗粒子[5]。中国开展这项技术的科室包括放疗科、介入科、影像科、肿瘤内科、外科、核医学科、超声科及中医科等。此外，临床工作中发现，肿瘤边缘复发是粒子治疗失败的主要原因。为进一步明确粒子治疗中关于靶区的基本概念，现将肿瘤大体靶区(gross tumor volume，GTV)和临床靶区(clinical tumor volume，CTV)及病理亚临床病灶进行相应阐述。

根据国际辐射单位和能量委员会83号报告(ICRU83号报告)：放疗靶区主要有GTV、CTV、内靶区(ITV)和计划靶区(PTV)等[6]。GTV为肉眼或者影像学上可见的具有一定形状和大小的病变范围，包括原发病灶、转移性淋巴结和其他转移灶；CTV为包含GTV、亚临床病灶、肿瘤可能侵犯的范围和区域淋巴结；ITV为在CTV的基础上外扩因器官运动而导致靶区变化的边界，可在X线模拟机、CT等影像设备上获取；PTV是指在ITV的基础上加上摆位误差、治疗机误差及治疗时间/治疗中靶区变化等因素外扩的边界[7]。由于(1)植入手术时间在一到数小时之间；(2)术中计划的使用；(3)粒子相对肿瘤的运动几乎为零，因此在粒子植入中，ITV及PTV不作为常规推荐勾画。本文通过对4种常见粒子治疗癌种亚临床病灶及外照射靶区的阐述，进而明确如何勾画粒子治疗中的靶区范围。

1 粒子治疗前列腺癌中的靶区勾画

经直肠超声引导永久性放射性粒子植入治疗 (transectal ultrasound-guided permanent prostate brachytherapy， TRUS-PPB) 是前列腺癌的标准治疗手段之一[8]。根据NCCN指南、美国ABS协会的专家共识指出，作为单一疗法适合低危患者(cT1c～T2a、Gleason评分≤6、PSA<10 ng/mL) ,而对于中危前患者,粒子可结合外放射治疗(EBRT), 以及加用或不加用新辅助雄激素剥夺治疗[8-9]。 TRUP-PPB中，超声可见的全部前列腺腺体为CTV，针对整个CTV进行粒子植入[10]。勾画全部腺体主要与前列腺癌病理特征有关，既往文献显示[11](1)即使在非常早期的肿瘤中，前列腺癌仍然可以表现为多灶性疾病，位于左右两个叶；(2)即使非常早期的前列腺癌中，显微镜下仍可以发现前列腺包膜到精囊的肿瘤播散。基于上述特征，各专业协会均推荐将整个前列腺腺体视为一个靶区的治疗模式。由于前列腺癌粒子植入手术平均时长为60～90 min，且多数使用全身麻醉的方式。因此，摆位误差可以忽略不计。此外，实时的图像采集及术中计划系统的使用是进一步保证摆位误差最小化的重要原因。综上所述，TRUB-PPB中无GTV，使用超声下全部腺体为CTV的模式，无需设定PTV。

2 粒子治疗非小细胞肺癌(NSCLC)中的靶区勾画

参照外放疗的靶区勾画标准，粒子治疗中，GTV勾画应该使用肺窗勾画，具体为窗宽1600；窗位-600[12]。根据肿瘤的病理学特征，CTV的勾画是减少周边复发的一个重要因素。Giraud等[13]通过对70例NSCLC病人术后354张大切片标本分析发现，在肺腺癌(ADC)中，肿瘤微浸润(microscopic disease extension，MED)的平均距离为2.69 mm，而在肺鳞癌(SCC)中是1.48 mm。外扩8 mm才能包括ADC中95%的微浸润病灶。而在SCC的切片中，外扩6 mm即可包括95%的微浸润病灶。Grills等[14]通过35例T1N0肺腺癌切除标本分析，发现MED平均距离为7.2 mm。另外，MED的距离与肿瘤病理分级具有相关性(10.1,7.0和3.5 mm对应组织学分级1到3)，外扩12 mm可以覆盖90%的MED。最后，作者发现尽管CT肺窗勾画GTV更接近手术切除标本，但仍然小于实际肿瘤标本，平均1.2 mm的误差，而GTV在CT肺窗上外扩9 mm可以覆盖90%的MED。中国学者的研究显示，在不考虑电镜下侵袭的情况下,影像学的GTV与病理学的GTV在三维方向上是基本吻合的;腺癌平均侵袭范围为2.18 mm，鳞癌为1.33 mm。肺腺癌中，影像学中GTV外扩7 mm可以包括95%病理学GTV，肺鳞癌中这一数值为5 mm[15]。目前放疗界在NSCLC原发病灶的靶区勾画已经达成共识，根据不同病理类型，CTV需要在GTV基础上进行外扩6～8 mm不等，目的为包括微浸润病灶。基于以上研究报道，本文建议NSCLC粒子治疗靶区勾画中，GTV需要外扩6～8 mm形成CTV。

3 粒子治疗肝细胞癌(HCC)中的靶区勾画

与正常肝组织供血不同，肝细胞癌主要由肝动脉供血，因此 “快进快出”为其主要的影像学表现。增强CT延迟期是目前公认的GTV勾画的最佳时像[16]。另外，结合MR多序列扫描和功能成像可以对假包膜起到更好的鉴别作用，更助于GTV的勾画[17]。不同中心报道肝细胞癌亚临床病灶的结果不同，范围在0.2～15 mm之间[16,18-20]。中国学者发现，在<5 cm的肝细胞癌中，外扩2 mm可包括94%以上的MED[16]。另外，有研究报道HCC的肿瘤病理组织分级与其亚临床病灶的范围有关。分级高、中、低的亚临床病灶外扩分别为8、4.5、0.2 mm。实际工作中，通过影像学和肝炎病史诊断原发性肝癌的病例不占少数。因此，缺乏病理诊断使一部分患者很难获得病理组织分级信息。中华人民共和国卫生和计划生育委员会在《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》中指出，外放疗的CTV需要外扩0.5 mm。基于HCC的MED特征，本文建议粒子治疗肝细胞靶区勾画中，GTV需要外扩5 mm勾画CTV。

4 粒子治疗淋巴结转移癌中的靶区勾画

粒子在淋巴结转移癌的治疗中具有一定的地位，特别是放化疗复发或残留淋巴结转移癌是粒子治疗的主要适应证之一[2]。在外放疗中，淋巴结转移癌的靶区勾画主要是根据淋巴结包膜外侵犯(extracapsular extension，ECE)的病理特征所确定。在头颈部肿瘤中，转移性淋巴结靶区(GTVnd)勾画主要依据增强CT下所显示的范围勾画，而颈部转移性淋巴结的临床靶区(CTVnd)的勾画目前报道仍有不同。Ghadjar等[21]分析了98个头颈部肿瘤的231个ECE淋巴结和200个非ECE淋巴结，结果显示ECE与淋巴结的大小有关，直径>10 mm的淋巴结有48%可见ECE，而<5 mm的淋巴结只有29%可见ECE。总体来看，97%的淋巴结ECE没有超过包膜外5 mm。Brannan等[22]利用美国国家癌症研究所数据库(SEER)中1648个头颈部肿瘤患者分析发现，11%～28%的淋巴结可见ECE，而ECE与淋巴结的大小没有相关性。Apisarnthanarax等[23]分析了48个头颈部肿瘤病人的96个pN1淋巴结，发现96%的淋巴结ECE没有超过包膜外5 mm。欧洲放射治疗学会(ESTRO)对头颈部肿瘤根治性放疗中淋巴结勾画的最新共识推荐：CTVnd应该在GTVnd的基础上外扩5 mm[24]。在NSLCL的区域淋巴结术后病理分析结果中，41.6%(101/243)的病人中的共214的淋巴结可见ECE，平均距离为包膜外扩0.7 mm(范围在0～12 mm)；95%的淋巴结包膜外侵≤3 mm；但如果淋巴结>20 mm，包膜外侵明显>3 mm[25]。食管鳞癌转移淋巴结的包膜外侵研究表明，95%的ECE范围在3～5 mm[26]。因此，在《中国食管癌放射治疗指南》中，CTVnd为GTVnd外扩5 mm。综上所述，根据外放疗靶区勾画推荐，GTVnd基础上外扩5 mm勾画CTVnd可能是合适的。

5 结 语

中国学者近年来在粒子治疗肿瘤的实践中进行了大量的工作，使其成为肿瘤综合治疗中的重要方法，渐渐被国际同行认可。包括肺恶性肿瘤、胰腺癌、肝癌、前列腺癌及淋巴结转移癌在内，粒子植入都显示低毒、可操作的优势。尽管优势明显，但粒子治疗中仍存在一些亟待解决的问题，如靶区勾画、处方剂量、危及器官限量等。因此，本文期望通过探讨病理亚临床病灶及外放疗靶区勾画中相关的研究进展，为粒子治疗中靶区定义及勾画提供指导。肿瘤靶区勾画是放射治疗的重点，本文推荐：(1)在粒子治疗中，应勾画GTV及CTV。在TRUB治疗前列腺癌中，只需勾画超声下整个前列腺腺体作为CTV即可；(2)在CT引导下NSCLC粒子植入中，基于肺窗勾画GTV，同时需根据不同病理类型外扩6～8 mm形成CTV；(3)在CT引导下肝细胞癌原发灶中粒子植入中，增强CT的延迟像靶区勾画的适合序列，同时外扩5 mm勾画CTV是进一步推荐的；(4)在淋巴结转移癌的粒子治疗中，推荐GTV基础上外扩5 mm勾画CTV。其它瘤种粒子治疗中，CTV也应参考该瘤种病理学亚临床病灶中外侵范围勾画。在粒子治疗实体肿瘤的靶区勾画中，一方面应基于肿瘤细胞本身的生长行为，另一方面应基于粒子自身的放射生物学基础。本文主要基于肿瘤细胞本身的生长特性进行讨论，并未对粒子自身的放射生物学特性进行阐述，这主要与相关文献研究较少有关。相信随着粒子的进一步应用，其放射生物学的研究也会迎来一个新阶段。