临床药师参与难治性霍奇金淋巴瘤治疗1 例病例分析

李金银 毛士龙（通讯作者） 杨晓燕（通讯作者）

（1 上海市徐汇区中心医院药剂科 上海 200031）

（2 上海市徐汇区中心医院肿瘤科 上海 200031）

恶性淋巴瘤按照病理特征分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。霍奇金淋巴瘤（HL）发生率较低，好发于30 岁或50 岁左右的成年人。目前的临床治疗手段仍以化疗为主。化疗方案包括MOPP、ABVD 等一线治疗方案，还包括DHAP、GDP、ICE等方案。尽管霍奇金淋巴瘤的一线治疗总体有效率较好，但仍有一部分患者属于难治性淋巴瘤，即在治疗的任何时候都未达到CR 或在治疗过程达到部分缓解（PR）后疾病再次出现进展（PD）抑或在达到CR 的第一个月内复发，面临原发耐药以及化疗后缓解期短等问题[1]。

沙利度胺即反应停，最早作为镇静剂用于治疗早孕反应在欧洲上市，后因具有严重的致畸致突变的不良反应而被禁用。近年来作为一种免疫调节剂，在联合化疗方面有较多进展。大量研究表明，沙利度胺通过抑制血管生成、调节T 淋巴细胞功能、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制核转录因子等多种途径对多种恶性肿瘤均有一定的治疗作用，在骨髓瘤等治疗表现出很好地临床效果。然而国内关于沙利度胺治疗难治性霍奇金淋巴瘤鲜有报道。本文中临床药师通过参与1 例难治性霍奇金淋巴瘤的治疗方案制订的病例分析，探讨沙利度胺联合DHAP 方案治疗难治性霍奇金淋巴瘤的可行性，以期为临床药物的更多选择提供依据[2-5]。

1.病历资料

患者，女性，36 岁。身高160cm，体重50 公斤，体表面积1.46kg/m2。于2015 年年初出现发热，盗汗，伴消瘦，体温最高40 度，颈部多发无痛性小肿块，于外院行颈部淋巴结切除活检考虑霍奇金淋巴瘤，CD20（阴性或弱阳性），pax5（弱阳性），CD45（-），CD30（+），EMA（-），BCL-6（-），MUM1（-），背景小细胞CD3（+），CD57（+），诊断为霍奇金淋巴瘤（混合细胞型）。查PET/CT 示：左侧颈部、腋窝、两侧锁骨上区、纵膈内及两侧肺门、肝门区、腹膜后多发肿大淋巴结伴葡萄糖代谢增高，符合淋巴瘤表现，脾内多发结节伴葡萄糖代谢增高，考虑淋巴瘤脾脏浸润。分期为Ⅲ期B。

予ABVD 方案（THP50mgd1，d15+平阳霉素8mgd1，d15+长春瑞滨30mgd1，d15+达卡巴嗪500mgd1，d15）化疗4 周期，化疗后发热改善，体重增加。第4 周期前患者再次出现发热，化疗后查PET/CT 示：左侧颈旁、左侧腋窝、纵膈7 区淋巴结缩小，代谢明显减低，纵膈（2R、4R、5 区）、右侧肺门、腹膜后淋巴结及脾脏代谢增高，新增右侧锁骨上区代谢增高淋巴结，考虑ABVD化疗后肿瘤控制不佳，肿瘤进展，更换二线解救方案。2015-10-08、10-30、11-26、12-20、2016-1-20、02-19 化 疗6 周 期ICE（异环磷酰胺2.0d1-3+VP16 100mgd1-3+卡铂400mgd1）。化疗后SPECT 复查提示：左侧颈部、右侧锁骨区、左侧腋窝、纵膈2区多发淋巴结影，部分代谢增高，与老片比较纵膈2R 淋巴结较前饱满，代谢较前增高。建议患者骨髓移植或使用CD30 单抗。患者因经济原因未能接受上述治疗。近1 月患者再次出现发热，咳嗽，痰白色，量少。为进一步诊治，门诊拟“经典型霍奇金淋巴瘤”收入院。

既往史：平素健康状况：良好，否认糖尿病史，否认高血压史，否认其他慢性非传染性疾病史，否认药物及食物过敏史。

辅助检查：2016-02-24（徐州市肿瘤医院）SPECT：1.霍奇金淋巴瘤化疗后，左侧颈部、右侧锁骨区、左侧腋窝、纵膈2区多发淋巴结影，部分代谢增高。

入院诊断：混合细胞型霍奇金病（IV 期B）。

2.治疗过程与结果

第一次入院：入院后完善相关检查：体温：37.8℃，脉搏：124 次/分，ECOG 1 分，BP：126/90mmHg。血常规提示：白细胞5.19×109/L；红细胞3.14×1012/L ↓；血红蛋白71g/L ↓；血小板511×109/L↑；中性粒细胞比率66.7；中性粒细胞3.46×109/L。生化常规提示：总胆红素13umol/L；结合胆红素2μmol/L；谷草转氨酶21U/L；谷丙转氨酶22U/L；总蛋白79g/L；白蛋白30g/L ↓；碱性磷酸酶422U/L ↑；γ-谷氨酰酶471U/L ↑；尿素氮1.3mmol/L ↓；肌酐44μmol/L ↓；胆碱酯酶4048U/L ↓；该患者拟行二线化疗方案，如何确立合适的二线化疗方案？医师就上述问题希望临床药师提出合理的建议。通过文献和相关指南的查阅后认为：1、结合患者经济，可使用DHAP 方案化疗2、由于患者血红蛋白71g/L，为Ⅲ减少，DDP 可用低剂量。医生采纳建议2016-6-15，给予改良DHAP 方案化疗，具体为：DDP30mgd10 ～4+地塞米松40mgd1 ～4+Ara-C 3.6gd2。化疗后右颈部肿块消退，体温控制4 天。无大小便失禁及肢体活动不利症状，无明显恶心呕吐，血象稳定。

第二次入院：入院后完善相关检查：体温：36.9℃，脉搏：110 次/分，ECOG1 分，BP：120/80mmHg。血常规提示：白细胞5.19×109/L；红细胞3.23×1012/L ↓；血红蛋白74g/L ↓；红细胞压积24.7%↓；平均红细胞体积76.5fL ↓；平均血红蛋白量22.9pg ↓；平均血红蛋白浓度300g/L ↓；血小板483×109/L ↑；淋巴细胞比率34.1%；单核细胞比率23.7%↑；中性粒细胞比率40.7%；单核细胞1.23×109/L ↑；中性粒细胞2.11×109/L；血小板压积0.46%↑。生化常规提示：谷草转氨酶12U/L；谷丙转氨酶6U/L；总蛋白83g/L；白蛋白39g/L；肌酐55μmol/L；该患者给予第1 次改良DHAP 方案化疗后，B 症状控制不佳。选择更改方案还是再加用其他药物？医师就上述问题希望临床药师提出合理的建议。临床上，患者发热达38.5℃，持续3d，夜间盗汗，6 个月内体重减轻10%，则称为B 症状。通过文献和相关指南的查阅后认为：DHAP 方案化疗一次肿瘤控制生长，化疗后右颈部肿块消退，体温控制4 天，依赖目前口服退热药控制体温。因此建议加用沙利度胺控制B 症状。医生采纳建议2016.7.9 起给予第2 次改良DHAP 方案化疗，具体剂量同前，无明显头晕不适呕吐等，血象稳定，肿块继续缩小，化疗后予沙利度胺200mg，qn，维持口服治疗。无头晕、嗜睡及肢体水肿、胸闷、胸痛、气急等。治疗2 程后患者体温控制，浅表肿大淋巴结消退，全面复查CT 提示疗效为PR。

3.分析与讨论

3.1 化疗方案的选择

WHO 将HL 分为2 种主要类型：经典霍奇金淋巴瘤（CHL）和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。对于大部分晚期霍奇金淋巴瘤患者，ABVD 方案由于疗效高和毒性相对较低的优点仍为目前标准化疗方案，完全缓解率达80%～90%[6]。Stanford V 和BEACOPP 也被不断尝试以提高进展期HL 的预后。Stanford V 的5 年PFS 率和OS 率为89%、95%。三期多中心研究表明Stanford V 与ABVD 方案的5、10 年OS 率差异无统计学意义，但ABVD 比Stanford V 可获得较高的CR 率（55%对36%）[7]。因此Stanford V 方案能否成为晚期治疗的新标准，还有待进一步的研究。该患者经颈部淋巴结切除活检明确诊断为经典的混合细胞型霍奇金淋巴瘤（～期B）。行ABVD 方案化疗第4 周期前患者再次出现发热，化疗后查PET/CT 示：左侧颈旁、左侧腋窝、纵膈7 区淋巴结缩小，代谢明显减低，纵膈（2R、4R、5 区）、右侧肺门、腹膜后淋巴结及脾脏代谢增高，新增右侧锁骨上区代谢增高淋巴结，提示ABVD 方案失败，肿瘤进展。

对于复发或难治性HL 补救性化疗后自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）是目前NCCN推荐的治疗策略。二线化疗方案有IGEV、ESHAP、GDP、ICE、DHAP等。应首先给予2 ～3 个周期的解救治疗，随后使用PET-CT 扫描，对于化疗敏感的患者（PET-CT 证实达到mCR）给予HDCT/ASCT+累及野放疗；而那些PET 阳性的患者应给给予二次ASCT 或二线解救治疗（如GVD），二线解救治疗后PET 阴性的可行ASCT。

随着病理学、生物学及免疫学的发展，一些靶向药物也正在进行临床前期试验和临床试验。SGN-35 是一个CD30 单抗与人工合成的抗微管作用的化合物。抗体一药物偶联物在细胞外液是稳定的，一旦进入肿瘤细胞，激活抗有丝分裂的机制，能靶向性地治疗两类表达抗原的淋巴瘤患者。在一项单侧、多中心的Ⅱ期临床试验，所有注册的102 例患者都属CD30 阳性并且经过自体干细胞移植治疗而没有疗效，总体缓解率为73%，中位生存期为6.7个月[8]。另外一些学者进行了SGN-35联合化疗的研究，发现ABVD 和GEM 方案联合SGN-35 可以增强抗肿瘤效应，但是长春瑞滨联合SGN-35 却没有得到一致的结论[9]。

Huseyin Abali 等人比较DHAP 和ICE 方案治疗难治性或复发性霍奇金淋巴瘤的毒性和疗效。研究共纳入53 例淋巴瘤患者，其中包括13 例HL。结果显示两种方案表现出相似的有效率和毒性反应，但是ICE 的毒性反应发生率高于DHAP 方案[10]。

随后与患者沟通后，由于患者的经济状况，无法承受靶向治疗以及相关贵重药物的高额费用，暂不考虑本妥昔单抗等治疗方案。因此临床药师建议采用DHAP（地塞米松、顺铂、大剂量的阿糖胞苷）方案。该化疗方案主要不良反应对血液系统的毒性，该患者入院时中性粒细胞3.46×109/L，白细胞5.19×109/L，均正常，建议化疗过程中密切监护血常规。临床医生采纳并根据患者的体表面积计算采用减量的DHAP 方案作为二线解救方案。

3.2 沙利度胺的应用

该患者DHAP 方案第一程化疗后肿瘤消退无反弹，但B 症状控制不佳，即化疗耐受不佳。临床医生对是否更换治疗方案有所疑虑。临床药师通过文献查阅得知，沙利度胺近年来作为一种免疫调节剂，在抗肿瘤的舞台成为一枚新星。FDA 批准用于难治性复发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症的治疗。也有文献报道肺癌、肾细胞癌等的临床应用[11]。目前认为沙利度胺的作用机制为（1）抑制血管生成；（2）免疫调节作用：刺激细胞毒性T 细胞增殖，并诱导分泌干扰素R 和白介素2；通过增强NK 细胞活性；（3）移植转录因子NFkB；（4）调节细胞表面粘附分子的表达；（5）诱导肿瘤细胞凋亡，细胞周期G1 周期生长捕获[12]。

Fehniger TA 等[13]对38 例经典的霍奇金淋巴瘤患者给予25mg/d1-21，28 天为一个周期的给药方案，1 例CR，6 例PR，5例患者SD 大于等于6 个月，且耐受性良好。结果证明了沙利度胺单药在难治性或复发性HL 中的临床作用。

Kuruvilla 等[14]对沙利度胺联合长春新碱治疗HL 做出临床试验。该研究对11 例先前经过化疗或自体干细胞移植后有血液学改变的HL 患者，予以沙利度胺200mg/d 口服，2 周后再予长春新碱6mg/周，静脉滴注，治疗6 周，总疗程8 周。治疗完成后，11 例患者中（1 例在治疗6 周后选择保守治疗）4 例（36%）获得部分缓解，2 例病情平稳。4 例存在B 症状的患者，有2 例在治疗后症状消失。持续反应的中位数是9（0 ～22）个月。

Garcia-Sanz 等[15]也报道了2 例HL 患者采取沙利度胺联合环磷酰胺和地塞米松治疗的案例。这2 例都是经过多次不同方案化疗，并已形成化疗药物抵抗的患者。沙利度胺初始剂量100mg/d 并在15d 内根据患者的耐受情况逐渐增加至200mg/d，环磷酰胺50mg/48h，地塞米松40mg/d，每周4d 共3 周的联合治疗方案。治疗10 个月后，患者获得完全缓解，B 症状消失、CT扫描正常。

综上，该患者DHAP 方案肿瘤消退但是B 症状仍然存在的情况下，建议第二程化疗时化疗方案不变，加用了沙利度胺联合治疗。沙利度胺的不良反应包括胃肠道反应以及嗜睡、眩晕、手足麻木等，临床药师积极对患者进行用药教育，提高患者用药的依从性。一个月后随访显示，该方案成功控制患者B 症状，并得到肿瘤部分缓解的效果（PR），较第一次化疗明显有效，且未出现明显不良反应。

4.小结

本案例为1 例晚期经典的霍奇金淋巴瘤患者，一线ABVD 方案第4 个疗程开始前肿瘤进展，方案失败。临床药师通过查阅文献和指南，结合患者的经济状况，建议采用DHAP二线解救方案，医生采纳。一个疗程结束后，肿瘤消退无反弹，但是B 症状仍然存在。临床药师再次通过文献查阅，建议尝试加用沙利度胺联合抗肿瘤治疗，并对患者进行用药教育和用药指导，注意不良反应的发生和预防，提高患者的依从性。医生采纳后第二个疗程结束，患者肿瘤部分缓解（PR），B 症状成功控制，延长了患者的生存时间同时提高了生存质量。

临床药师认为在难治性霍奇金淋巴瘤的治疗中，除了考虑合适的化疗方案以外，需考虑加用类似沙利度胺等不同作用机制的药物以提高疗效。在合并B 症状的患者中，因化疗耐受不佳，化疗剂量不足，加用沙利度胺除了提高疗效外，是否更有利于控制B 症状，有待更多的研究以证实。在该患者个体化的治疗方案制订过程中，临床药师过程中发挥重要的作用，为复发性或难治性霍奇金淋巴瘤提供新的用药思路，为此类疾病的提供更多的药物选择，具有重要的参考价值。