尿液中检出阿昔洛韦药物结晶1例及文献复习

任 丽， 侯 岱， 申 浩， 张时民

（1.北大医疗潞安医院检验科，山西 长治 046204；2.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院检验科，北京 100005）

尿液有形成分中，临床医师更关注细胞和管型的出现，很少关注尿液结晶检出的意义。而检验人员对尿中结晶的关注度也多限于生理性结晶及病理性结晶，尿液中的药物结晶也仅限于磺胺类药物结晶。由于现代临床治疗药物中有许多化学制剂，例如各种抗菌药物、抗病毒药物等，其中一些会导致尿液中出现罕见的药物结晶，如青霉素、阿莫西林、茚地那韦以及阿昔洛韦结晶等。这些药物结晶十分罕见，我国很少有人了解或研究，但其可对患者肾功能造成影响，如形成结石，导致血尿，严重者可造成急性肾损伤，因此应引起注意。我们最近发现的1例为治疗中发生血尿，尿中检出阿昔洛韦结晶的罕见病例，我国尚未见相应病例报道。

1 病例资料

患者，女，46岁，因感冒后出现咳嗽、咳痰伴发热2 d，出现意识障碍5 h余，于2019年1月14日收入北大医疗潞安医院重症监护病房治疗。入院检查：体温38.0 ℃、心律78次/min、呼吸18次/min、血压18.6/12.0 kPa（140/90 mmHg）。神经系统检查：颈抵抗，对光反射消失，左眼睑下垂。实验室检查：白细胞（white blood cell，WBC）计数10.14×109/L、中性粒细胞百分比81.0%；血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）10.76 mmol/L、血清肌酐（serum creatinine，SCr）124 μmol/L、尿酸（uric acid，UA）445.7 mol/L、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH ）489 mol/L；脑脊液外观清亮透明，WBC少。

根据相关检查结果，该患者被初步诊断为病毒性脑膜炎、视神经损伤、肺部感染、高血压。为控制病情发展，予以奥司他韦（75 g/次，1日2次）、阿昔洛韦（0.75 g/次，1日3次）、头孢他啶（2 g/次，每12 h服用1次）等药物进行抗感染治疗。1月17日患者清醒，22日转入神经内科继续治疗，当日中午患者输液过程中出现血尿（家属认为是来了月经），留尿后送检验科检验。尿常规检验结果：尿蛋白3+、尿隐血3+、尿WBC 1+，显微镜镜检发现尿中出现大量红细胞（非肾小球性）和大量针片状不明结晶。根据形态学特点、相关资料[1]以及药物治疗情况等，初步判断此结晶为罕见的阿昔洛韦结晶。次日复查尿常规，未再见同类结晶，但尿隐血3+，红细胞少量，形态正常。由于患者入院以来排尿很少，23日起大量饮水，尿比重降低（1.005），所以患者尿中红细胞可能被破坏，完整红细胞数量减少，隐血强阳性。当日做双肾彩超，未发现异常病变。患者住院期间的相关检验结果见表1。

患者经治疗后，肾功能开始恢复，2月3日复查，BUN降至2.01 mmol/L，SCr降至59 μmol/L，一般状况好转，随后出院。

2 结晶形态和特点

据文献报道，阿昔洛韦结晶为无色、透明、细针状晶体，晶体两端或为尖锐、或为钝头状，在偏振光显微镜下可显示为红绿双色折射现象[1]。图1是该患者尿沉渣中发现的阿昔洛韦结晶，其形态呈长短不一的细针状、薄板、窄板状，无色，有折光性结晶体（科室不具备偏振光显微镜）；结晶呈散在分布，也出现成堆、成束状分布。

阿昔洛韦是人工合成的核苷类抗病毒药，通过选择性抑制和灭活病毒DNA多聚酶阻断病毒DNA的合成发挥作用，对单纯性疱疹病毒（herpes simplex virus type，HSV）Ⅰ型和Ⅱ型及带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）均有抑制作用。主要用于治疗HSV感染、VZV感染等。阿昔洛韦在体内被吸收后，主要通过肾脏排泄，45%～79%的药物以原形由尿排泄，由于该药在尿液中溶解度低，静脉给药时若滴速过快或输入过量均可引起肾小管内结晶沉淀，导致肾小管堵塞，严重时可引起急性肾功能衰竭[2]。因此，用药期间应同步进行尿沉渣检查，以及时发现药物结晶，有助于避免药物导致的肾毒性副作用发生。

表1 患者住院期间相关检验结果

图1 尿沉渣镜检中发现的红细胞与阿昔洛韦药物结晶（×600）

3 讨论

近年来对阿昔洛韦药物治疗中的不良反应报道屡见不鲜，引起血尿和急性肾功能衰竭为其严重的不良反应。尿液中发现阿昔洛韦结晶的案例，在国外有较多病例报道中，但在我国尚未见相关案例报道。

1983年，有关动物实验结果表明，快速静脉注射阿昔洛韦即可导致大鼠肾小管和集合管中出现药物结晶沉淀，导致肾损伤。采用大剂量的快速静脉注射法连续给药1个月，可导致动物实验中的实验狗死亡[3]。但到目前为止尚未出现治疗期间患者死亡的病例报道。

1988年，在1名28岁女性尿液中检出阿昔洛韦结晶，患者因带状疱疹脑炎接受静脉注射阿昔洛韦药物治疗，其后尿中出现结晶并伴有肾小管损伤、尿β2-微球蛋白排泄增加等药物副作用反应[4]。

2008年，有报道显示1名60岁男性人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性患者因精神状态改变、发热（38.3 ℃）和癫痫被送入院[5]，在接受腰椎穿刺前采用静脉注射阿昔洛韦和抗菌药物进行经验治疗。阿昔洛韦给药2 h后，尿液检验提示酮体、蛋白和隐血阳性，显微镜镜检见双折射针状晶体，被确认为阿昔洛韦结晶，同时SCr从62 μmol/L上升到97 μmol/L。立即停用阿昔洛韦并给予2 L 0.9%氯化钠溶液输注，随后该患者SCr指标恢复到用药前水平[5]。该报道同时发布了阿昔洛韦药物结晶的光学和偏振光显微镜照片作为诊断依据。

2010年，1名30岁女性因病毒性脑膜炎住院，治疗中应用静脉注射法给予阿昔洛韦[45 mg（kg·d-1）]。其神经系统症状有所改善，但副作用是出现了急性肾功能不全，SCr在12 d内从63 μmol/L上升到385 μmol/L，尿液沉渣镜检中发现大量双折射晶体，这是典型的阿昔洛韦衍晶体，并经分光光度检查证实[6]。

2014年，1名24岁女性患者因疑似脑膜脑炎入院重症监护病房。每天服用1 500 mg抗菌药物和阿昔洛韦，48 h后出现急性肾衰竭，尿中检出针状结晶。终止阿昔洛韦治疗后开始肾功能替代治疗，2周后肾功能完全恢复。根据典型的临床过程和典型的结晶尿，该病例被确诊为阿昔洛韦诱导的急性肾功能衰竭[7]。

口服阿昔洛韦也可导致肾功能受损。2011年的一篇报道显示，一位45岁中国男性患者口服阿昔洛韦用于治疗VZV感染，8 d后出现腹部疼痛，从右下腹延伸至上腹部，实验室检查发现，除镜下血尿和蛋白尿外，还可见短暂性少尿，SCr水平上升至304 μmol/L，最终被确诊为阿昔洛韦所致急性肾功能衰竭[8]。我国有许多文献或病例报告，一般都提及到患者出现蛋白尿、血尿、SCr升高、尿量减少等各种问题，并被确认为应用阿昔洛韦药物后导致的急性肾功能损伤或衰竭[9-10]，但文献均未提及尿液中是否出现阿昔洛韦结晶，这可能与作者对尿沉渣镜检重视程度不够或不能识别此类结晶有关。

本例患者在入院治疗前实验室检查BUN和SCr水平轻度异常。同时使用的药物有注射用阿昔洛韦、甲钴胺片、维生素B1片和头孢他啶。住院后尿中发现阿昔洛韦结晶，且发现结晶后BUN和SCr呈上升趋势，该患者肾功能的改变与使用阿昔洛韦的时间具有一定的关联性，并与国外相关病例报道中出现的SCr升高情况相同。

尿液中许多结晶体，特别是药物结晶，例如阿莫西林结晶、尿酸钠结晶、酪氨酸结晶和放射用的造影剂结晶等多为针状结晶，往往形态难以辨别。此病例患者未使用阿莫西林，也没有做放射检查，因此可以排除阿莫西林结晶；尿酸钠结晶也是一种针状结晶，但多较短，呈细小的棱柱或针状，且为生理性结晶，不会导致急性肾功能衰竭；酪氨酸结晶细如毛发，可弯曲，多为棕红色、咖啡色或黑色，可以通过形态辨认初步排除，还可以通过酪氨酸定性实验排除。因此我们确定该患者尿液中出现的结晶即为阿昔洛韦结晶。

我国国家药品监督管理局在阿昔洛韦制剂药品说明书中增加了黑框警告，明确指出阿昔洛韦可引起急性肾功能衰竭[11]。肾损伤患者在接受阿昔洛韦治疗时可造成死亡，要求监测尿常规和肾功能变化。

鉴于应用阿昔洛韦药物治疗过程中，可能导致急性肾损伤、血尿和尿结晶等不良反应，因此建议：在使用阿昔洛韦治疗前应仔细询问患者有无此类药物过敏史和有无肾脏损伤；不超说明书范围使用；严格掌握用法、用量，静脉给药时避免滴速过快，浓度过高，避免与其他肾毒性药物合用；进行肾功能检查，关注BUN和SCr水平的变化，同步进行尿沉渣检查，注意血尿和结晶尿的出现；使用阿昔洛韦治疗应同时大量饮水，以利于尿液排出；检验人员应了解该结晶的形态特点，提高判断能力，针对阿昔洛韦治疗患者，应强调显微镜检查的重要性，同时密切关注患者的尿常规和肾功能变化；偏振光显微镜检查可能是鉴别阿昔洛韦结晶的重要方法，实验室应配置这种显微镜；发现不明结晶时应及时与临床医师沟通，了解药物使用情况，查看药物不良反应；临床医师更应注意阿昔洛韦的合理使用，降低不良反应发生及导致出现肾损伤的风险，确保用药安全。