原发性震颤治疗的研究进展

李雪锋

（中南大学湘雅医学院 湖南 长沙 410006）

原发性震颤（ET）是一种发病率较高的疾病。本病的发病机制尚未明了，但临床研究显示，本病具有一定的家族遗传倾向，约1/3患者具有阳性家族史，呈常染色体显性遗传。由于ET的病因及发病机制尚不明了，因此目前对其的治疗方法以对症治疗为主，以良好控制ET的震颤症状、改善患者心理状态和生活功能为目标。

1.药物治疗

2011年美国神经病学学会（AAN）发布的ET治疗指南将临床上常用的药物进行了分级推荐，将其分为A级推荐（确定有效）、B级推荐（很可能有效）、C级推荐（可能有效）和U级（有效证据不足）[1]。

1.1 A级推荐药物

（1）普萘洛尔：一种非选择性肾上腺素受体拮抗剂，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗ET的唯一药物。其药理可能通过拮抗外周β-肾上腺素能肌肉受体来发挥抗震颤的作用[2]。然而，只有50%到70%的ET患者可以通过单独使用一种或两种药物来缓解症状。同时，患者的症状改善一般仅限于上肢震颤，而对头部震颤、声音震颤等效果较差[3]。

（2）扑痫酮，一种抗惊厥药。扑痫酮同样为美国神经病学学会（AAN）治疗ET实践指南的A级推荐药物[1]，但具体作用机制不明。

1.2 B级推荐药物

（1）阿普唑仑，2000年时有双盲临床试验显示，阿普唑仑改善了部分ET患者的症状[4]。

（2）加巴喷丁：1999年，一项研究发现加巴喷丁单药治疗时，改善了ET患者的肢体震颤（加速度计测量显示改善幅度为77%）[5]。

（3）托吡酯：2006年一个大型多中心安慰剂控制试验显示，ET患者用托吡酯治疗后Fahn Tolosa Marin（FTM）评分量表得分改善了29%，相较安慰剂治疗组的患者增加了16%[6]。

1.3 C级推荐药物

（1）尼莫地平：Ca2+通道阻滞剂。在1995年一项对照试验中，尼莫地平改善了ET患者的症状[7]。

（2）A型肉毒杆菌毒素（BTXA）：1996年Jankovic等人发现，50U BTXA对上肢震颤的ET患者有效[8]。此外，2010年一项临床试验显示BTXA对部分头部震颤、声音震颤患者有效[9]。但是，其造成的手部无力等副作用可能会限制它的应用。

1.4 U级推荐药物

（1）氯氮平：在2005年版的AAN原发性震颤用药推荐指南中，曾作为C级推荐药物。但最新的2011年版推荐指南中，AAN认为氯氮平对改善ET证据不足。

（2）普瑞巴林：2007年有双盲对照试验结果显示，普瑞巴林具有良好的控制症状的效果[10]。但在2011年一项研究中，普瑞巴林治疗ET的肢体震颤可能无效[11]。

1.5 其他药物治疗

（1）辛酸：在2013年的一个双盲试验中，4mg/kg剂量的本药物可使患者的震颤幅度减轻，其结果优于安慰剂对照组[12]。但同样是2013年的一项18名患者的Ⅰ/Ⅱ期药物临床试验中，辛酸在减少患者震颤方面没有效果[13]。因此，辛酸对ET是否有效还需进一步研究。

2.脑深部电刺激术（DBS）

在1997年，FDA批准DBS作为ET的治疗方法之一[14]。在ET的DBS治疗中，DBS的作用位置一般选择丘脑腹中间核（VIM）[15]。而在2018年一项双盲对照研究中，底丘脑后侧区域（PSA）靶点的DBS治疗效果与VIM相当，甚至在部分患者比VIM靶点治疗效果更佳[16]。2013年一项临床试验显示，ET患者于单侧行DBS术1年后，震颤幅度较术前状态下降了68%[17]。但需要指出的是，有文献报道双侧DBS术后的效果优于单侧DBS[18]。同时，有一项时长13年的临床试验显示，丘脑DBS是一种长期安全有效的ET治疗方法[18]。但2019年一项时长32个月和120个月的长期临床试验结果指出，VIM-DBS术后患者的疗效随时间的延长会出现减退，在第120个月时疗效将显著降低[19]。因此，DBS术后仍然需要采取其他措施来维持长期疗效。

3.重复经颅磁刺激（rTMS）

2013年，Popa等人的临床试验显示，患者每日行rTMS治疗，持续治疗5天后，具有抗震颤效果。其抗震颤的效果于治疗后的第5天和第12天很明显，效果持续了3周[20]。但2014年有实验人员尝试对小脑进行rTMS治疗，并未取得有效的抗震颤效果[21]。

4.丘脑毁损术

2000年时有临床研究表明，丘脑毁损术对难治性ET有效[22]。2012年，Ohye等人证明，Gammaknife丘脑切开术可有效抑制难治性ET[23]。伽马刀丘脑毁损术作为一种非开颅方式的手术，术后对ET的症状有明显改善作用，且具有副作用小、疗效持续时间长等优点[24]。2017年Ravikumar VK等人进行的磁共振引导聚焦超声丘脑毁损术取得了明显的效果，术后的震颤评分改善优于放射引导下的丘脑毁损术及DBS治疗[25]。

5.总结

目前ET的病因及发病机制尚未探清，因此临床上主要以对症治疗为主。普萘洛尔和扑痫酮，是目前治疗ET的常用选择，这两种药物也获得了AAN的A级推荐。但仍然有30%～50%的ET患者对这两种药物无明显反应，因此需要挖掘更多可能的治疗药物。阿普唑仑、加巴喷丁、托吡酯、普瑞巴林、尼莫地平等药理机制不同的药物进行了ET的治疗试验，除普瑞巴林之外，其他几种药物在临床试验中取得了一定的治疗效果。

除了以上药物之外，A型肉毒杆菌毒素（BTXA）在多个临床试验中取得了良好的治疗效果，但其副作用可能会影响该药物的临床应用。

非药物治疗中，DBS对部分难治性震颤患者取得了良好的疗效，且双侧DBS的效果优于单侧DBS，PSA-DBS的效果等同甚至优于VIM-DBS的效果。除DBS外，伽马刀丘脑毁损术作为一种非开颅方式的手术，术后对ET的症状有明显改善作用；同时，磁共振引导聚焦超声丘脑毁损术体现出了术后相较于DBS更优良的症状改善效果，这都将可能成为ET的重要治疗方法之一。重复经颅磁刺激（rTMS）也对部分患者有较好的效果。

总之，会有更多的药物和非药物治疗方法接受临床试验的检验，原发性震颤患者的预后将进一步改善。