老年人抗生素相关性腹泻的研究进展

代湘云，王祥，蔺国强，杨琼，陈素芳，祁巧燕

（1.兰州市西固区人民医院，甘肃 兰州 730030；2.兰州大学第二医院 消化科，甘肃 兰州 730030）

0 引言

抗生素相关性腹泻（Antibiotic-associated diarrhea，AAD）又名抗生素相关性肠炎，是指发生在应用抗生素后且与抗生素有关的腹泻，是抗生素较为常见的一种不良反应，其发生率因人群、抗生素种类、用药时间及病情等的差异而不同，一般约为5%-25%。绝大多数抗生素都能引起AAD，目前临床上多以青霉素、碳青霉烯类、克林霉素、头孢类等抗生素所致AAD最常见，且抗菌谱越广的抗生素引起的AAD发生率越高[1]。而老年人因其自身特点使用抗生素的频率高、级别高、种类多、时间更长，所以不可避免的会出现较多抗生素耐药情况，相对于非老年人群，更容易发生AAD[2]。机体老龄化过程中胃肠道代谢吸收减慢、粘膜修复机制受损、免疫系统功能衰退导致老年人营养不良、全身性感染的风险增高。而应用抗菌药物治疗感染性疾病，将加重老年人肠道菌群多样性下降和活动度降低等情况，使双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的数量减少、活动度下降，同时条件致病菌等过度繁殖，形成菌群失调[11]。而我国近年来因老龄化问题越来越严重，抗生素的应用越来越广泛，AAD的发生率及病死率也随之越来越高，因此，重视老年人AAD十分重要。

1 AAD的发病机制

据科学研究发现，人体肠道内含有种类达500种之多，数量不计其数的细菌，称之为肠道菌群，其生态平衡对稳定肠道的正常功能至关重要。但由于抗生素的大量、长期或不适当使用，破坏了肠道的正常生态平衡，进而导致腹泻的发生，从而形成了AAD。ADD发病机制复杂多变，其中肠道菌群失调继发病原微生物异常定植被认为是最主要的发病机制[3]。而老年人因其自身原因若抗生素使用不当，会使正常肠道菌群明显减少、紊乱，进而使AAD的发病率明显增加。

2 老年人AAD的危险因素

AAD的发生与抗生素的使用密不可分，而老年人因为免疫功能低下、基础疾病较多、肝肾功能不全、肠道菌群失调、经常住院，甚至较其他病人更易入住重症监护室（Intensive Care Unit，ICU），故发生感染的几率更大，应用抗生素相应更多、更广，所以AAD的发生率更高。有研究指出，年龄≥65岁的老年人AAD的发生率是45-64岁人群的好几倍[4-5]，由此可见年龄，尤其是≥65岁，是AAD的一个独立危险因素，这与马晓妍等[6]的研究结果基本一致。除此之外，2018年毛婷等[2]通过收集我国成人患者AAD危险因素的病例对照研究，检索时限为2000年1月至2018年1月，共纳入14篇文献，共计20914例患者，进行Meta分析，结果显示:除年龄≥65岁外，还有多种AAD的危险因素，包括:禁食、使用抑酸剂、血清白蛋白水平≤30g/L、侵袭性操作、入住ICU、住院天数≥10d、使用抗生素种类≥3种和抗生素用药时间≥10d等。由此可见，对于老年人来说，除年龄是引起AAD的易感因素，其他以上这些因素也会明显增加AAD的发生率，这与以往多项研究结果基本一致。

3 老年人AAD的诊断及临床分型

老年人由于组织器官逐渐老化，胃肠生理功能及免疫防御能力下降，胃肠黏膜供血不足、黏膜萎缩，蠕动功能减弱，肠道微环境改变，容易导致腹泻等疾病的发生，相对于青年人AAD，老年人AAD的诊断更加困难，除满足抗生素使用史外，需排除其他可能导致腹泻的疾病，如各种类型的感染性腹泻、肠道器质性疾病、肠道功能性疾病等。根据AAD的发病及临床表现，可分为单纯性腹泻型、结肠炎型、伪膜性肠炎型三型。其中伪膜性结肠炎几乎100%由艰难梭菌感染（CDI）所致，一旦发生，病情严重，甚至死亡。

4 老年人AAD的治疗

4.1 抗生素的合理选用和使用

老年人AAD一旦诊断明确，在综合考虑和平衡老年患者共存疾病严重性的基础上，尽量停用抗生素。如若在老年患者合并感染的基础上不能停用抗生素，此时需要强调抗生素的合理使用，具体应遵守以下几个原则:①尽可能在使用抗生素前留取相应的标本行病原学检查及药敏试验，针对性治疗，尽量减少广谱抗生素的使用；②多提倡单药使用，不建议多药联合，且抗生素不宜频繁更换；③抗生素不宜长时间使用，疗程约为3-5d，且使用期间尽可能维持有效的药物浓度；④严格把握抗生素使用适应证，避免滥用抗生素。甲硝唑和万古霉素是治疗AAD的基础抗生素，二者在轻症患者中疗效相似，而万古霉素对重型患者的治疗效果更佳。除此之外，非达霉素是一种可口服给药的新型大环内酯类抗生素，曾有研究发现其治疗AAD的效果明显高于万古霉素，持续治愈率更高，复发率较低，而且人体吸收率更低，对肠道菌群的影响更小。

4.2 微生态调节剂的应用

微生态调节剂是指对宿主有益的微生物活体、组分、产物等制成的产品，主要包括:益生菌、益生元、合生元等[7]。合生元同时含有益生菌和益生元，并能同时发挥二者的双重作用，是今后微生态调节剂发展的一个重要方向，但目前关于合生元改善老年人AAD的研究较少，缺乏大量的临床研究数据支持，仍需进一步研究验证[8-9]。

4.3 粪菌移植治疗

粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是将健康人粪便中的功能菌群移植至病人胃肠道中，重新建立平衡，从而改善肠道感染、促进肠黏膜损伤修复，多用于治疗肠道菌群失调相关性疾病。2017年的一项研究分析显示:FMT对AAD，尤其是复发性CDI相关性腹泻的治疗效果明显优于万古霉素及安慰剂对照。可见，FMT在老年人AAD治疗中具有重要价值和更好的发展前景，但鉴于一部分传统观念，其应用范围仍较小[10-11]。

5 结论与展望

AAD目前已逐渐成为临床治疗继发感染性疾病的一大难题，而老年人的生理特点等使得老年人的病情多变，不易治疗等，其主要生理特点有:①同时患有多种疾病，老年人因为生理机能等随年龄的增长而减退和组织器官逐渐衰老，容易患多种慢性疾病，比如高血压、糖尿病、冠心病、脑梗塞、肺气肿、肿瘤、骨质疏松、前列腺增生、营养不良等等。这些疾病常常在老年患者中有一种或几种，导致老年人的生活质量下降，生活满意度下降，死亡率逐渐增高。②老年人由于器官功能的衰退，其在体内的代谢速度减慢，导致药物容易在体内蓄积，达不到最佳疗效。因此，老年人应当尽量减少用药，或者通过药效动力学计算最佳的药物利用范围，使其发挥到最佳疗效，减少体内无法利用的药物剂量。③由于老年人消化功能逐渐减弱，常常导致老年人食欲下降，所食饭量减少，容易出现消瘦，营养不良以及身体抗病能力下降。因此，更容易患各种感染疾病，且多为严重感染，老年人的愈合速度也减慢，疾病变得难以控制。④老年人还常常由于对生理变化不适应，疾病的折磨等出现失眠、焦虑等生理现象，这与老年人面临退休，职位的转变不适应，社交能力下降，活动量减少有关。因其群体这些自身特点，尤其是年龄65岁以上的老人，基础疾病较多、易反复住院、禁食等，导致AAD发病率、死亡率更高。所以，老年人AAD一旦明确诊断，合理、有效的治疗至关重要，其中及时停用或调整抗生素尤为关键，其次微生态调节剂、粪菌移植及传统中医药等治疗也必不可少。虽然，目前微生态调节剂、粪菌移植及传统中医药等治疗方法，尚未出现明确治疗老年人AAD的适应症及权威专家指南推荐，但相信随着更多这方面的研究出现，其将发挥越来越重要的作用。