老年抑郁症发病机制研究进展

贾鸿博，杨月明

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 包头 014000；2.内蒙古包钢医院，内蒙古 包头 014000）

0 引言

老年人的抑郁症通常被称为老年抑郁症，通常被定义为65 岁或更高年龄发生的任何抑郁事件，无论发病年龄如何。LLD 可以是迟发性抑郁症（lateonset depression，LOD），即65 岁以后开始的第一次终生抑郁症发作（一些研究认为，这种界限是在50 或60 岁时）。相反，早发性抑郁症（early-onset depression，EOD）意味着老年人经历过反复的抑郁症发作，第一次发作发生在生命早期[1-2]。

1 发病机制

1.1 血管源性机制

多数研究显示，LLD 与脑血管合并症和微血管病变有关，特别表现为结构磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI） 上的白质高信号 （white matter hyperintensities，WMHs）、皮质下腔隙、微梗死和微出血，也可表现为额叶和颞叶（海马）的灰质改变/萎缩、神经退行性病变和相关的生化改变。1997 年，Alexopoulos 等提出了血管性抑郁（vascular depression，VaDep） 假 说，该 假说认为脑血管疾病（cerebrovascular disease，CVD），包括小血管缺血性改变，可能使一些老年抑郁症状易于发生、加重或持续存在。

1.2 脑白质高信号与抑郁症

脑微循环内皮功能受损可能导致脑灌注不足，造成大脑慢性缺血，慢性缺血可引起脑白质纤维束的结构破坏，在MRI 结果中显示为WMHs。LLD 患者的脑部微结构损伤，尤其是 WMHs 更常见。它们特别涉及到情绪和认知功能的白质纤维束，即左上纵束、扣带束和向胼胝体的额叶投射，破坏参与情绪调节的额叶和额叶至边缘白质束，将导致个体易患抑郁症。

1.3 无症状腔隙性脑梗死（silent lacunar infarction,SLI）与抑郁症

在SLI 的情况下，供应皮质下通路的小血管的损伤破坏了以慢性模式参与情绪调节的神经递质回路。当梗死灶的聚集超过一定阈值时，患者更易发展为抑郁。有研究结果表明，基底神经节中的SLI 可增加抑郁症的风险，可能的机制为不同部位的病变可能通过直接破坏皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质（cortico-striato-pallido-thalamo-cortical，CSPTC）环路或其调节系统而导致抑郁。此外，谷氨酸能途径的损伤破坏了谷氨酸能的传递，这也与抑郁症有关。

1.4 灰质改变与抑郁症

LLD 的结构异常还涉及双侧眶额和内侧额叶皮质、胼胝体下回、海马、海马旁、杏仁核、岛叶和前扣带回皮质的灰质减少，以及豆状核的皮质变薄和体积缩小，表明额叶顶盖网络和眶内侧前额叶边缘网络在VaDep 的病理生理中起关键作用。在老年抑郁患者中，双侧岛叶和前大脑皮层的灰质缺失体积最显著。

VaDep 的灰质和白质异常均表明涉及4 个主要的神经环路，即默认模式、认知控制、额边缘和皮质纹状体网络。默认模式网络包括几个在休息时活跃而在目标导向任务时被抑制的脑区。它由内侧前额叶皮质、后扣带回皮质、楔前叶和内侧颞叶组成，其功能包括自我探视、内部监测、记忆检索、未来规划和心理理论。抑郁与认知或情绪任务时默认模式网络活动减少或消极时活动增加有关。

2 遗传机制

2.1 AQP4（aquaporin4，AQP4）基因变异

AQP4 是脑内含量最丰富的水通道蛋白亚型，大量证据表明 AQP4 在缺血性脑水肿形成中的关键作用，在动物模型中，AQP4 抑制可减少梗死体积并改善临床恢复。推测 AQP4 可能通过促进缺血性细胞毒性在血管性抑郁的发病机制中发挥作用，但相关机制还需进一步研究以证实。

2.2 5-羟色胺转运蛋白（serotonin transporter，5-HTT）基因

人5-羟色胺转运蛋白是一种钠依赖单胺转运蛋白，由630 个氨基酸组成。5-HTT 位于5-羟色胺（5-HT） 能神经元的突触前膜上，其作用是与突触间隙中5-HT 结合，并将其转运至神经元的轴突末端。因此成为许多新型抗抑郁药的作用靶点[3-4]。

姚瑶等的综述中提到，5HTTLPR S 等位基因与较小的尾状核体积相关；在携带5HTTLPR L 等位基因的老年抑郁症患者中，首发于老年期患者右侧海马体积显著小于复发于老年期患者和对照者，表明5-羟色胺转运蛋白（5HTTLPR）基因与老年抑郁症患者脑结构性改变存在相关性。

2.3 脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）

脑源性神经营养因子是神经营养因子家族中的重要成员，是人体内含量最多的神经营养因子。BDNF 在神经元的维持和存活，保持突触完整性和突触可塑性中起重要作用。一项荟萃分析结果表明，BDNF Met等位基因携带者患老年抑郁症的风险增加，并提出脑源性神经营养因子Val66Met 基因可以调节5-羟色胺能神经元的发育和功能。Lee K Y 等的研究表明，在抑郁症患者的总体样本中和其中的女性患者中，5-羟色胺转运体基因和BDNF Val66Met 单独与抑郁症的发病年龄无关，但是5-羟色胺转运体基因和BDNF Val66Met 共同相互作用与抑郁症患者的发病年龄之间存在明显相关性。

3 炎症等其他发病机制

有研究表明，抑郁与肥胖、缺乏运动、炎症过程相关的生物标志物异常之间的相关性，其潜在机制可能为：肥胖可能导致下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）失调，这与抑郁症有关。在抑郁症和肥胖人群中都观察到了炎性系统的异常，为抑郁症和肥胖之间的关联提供了可能的生物学解释。

炎症还与介导抑郁区域的脑功能改变有关。关于炎症因子与抑郁症的关系研究认为：首先，促炎性细胞因子减少5-羟色胺的利用度。其次，促炎性细胞因子可能导致海马体积减少，这也见于抑郁症。第三，已知炎症可导致内皮功能障碍，且由于高代谢需求导致大脑中活性氧的大量产生使脑内皮可能更容易受到氧化应激的影响。此外，大脑的抗氧化防御有限，而与氧化应激相关的损伤已在精神疾病中被描述，并可能导致大脑功能障碍。这一结果表明，用抗炎药物治疗可能会导致抑郁症状的减轻[5-6]。

对于体力活动，其增加不仅与 HPA 轴的反应性有关，而且与炎症标志物的低水平有关，说明体力活动可以作为抑郁症的保护因素。

综上所述，老年抑郁症具有发病率高、自杀率高、识别率低和就诊率低的特点，发病机制繁杂，药物治疗耐受性差，已成为老龄化社会的公共卫生难题。是以，充分了解老年抑郁症的发病机制有望为临床治疗老年抑郁症提供更多的支持。