益肾保真方治疗脾肾两虚型慢性肾脏病3～4期的多中心队列研究

2020-12-02夏欣欣周冬枝侯瑞娟袁慧

广州中医药大学学报 2020年11期

夏欣欣，周冬枝，侯瑞娟，袁慧

（1.西安交通大学医学院第一附属医院中医科，陕西西安 710061；2.西安医学院第一附属医院中医科，陕西西安 710061；3.陕西中医药大学附属医院风湿肾病科，陕西咸阳 712000）

随着发病率上升，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已逐渐成为全球关注的重要公共卫生问题之一。在CKD 发展过程中患者机体可出现持续轻度的炎症、肾性贫血及心血管疾病等并发症，其结局不可逆转地造成病理上的肾脏纤维化和临床上的终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）。美国肾脏病基金会（K/DOQI）依据肾小球滤过率（eGFR）将CKD 分为了1～5 期，而CKD 3～4 期在该病进展过程中尤为重要，如不及时治疗则能够迅速恶化而进入透析[1]，给个人、家庭和社会造成沉重的负担。目前，临床公认CKD 3～4期存在肾损伤的可逆因素，适时干预，有望延缓CKD 进程。因此，如何有效延缓CKD 进展成为目前临床研究的热点。

益肾保真方是西安交通大学第一附属医院周冬枝教授的经验方，前期的动物实验[2-4]已经证实，该方可降低大鼠尿蛋白、血尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr）水平，其机制可能是通过下调大鼠肾脏结缔组织生长因子（CTGF）、α 肌动蛋白（α-SMA）表达，减少Ⅳ型胶原的表达，抑制细胞外基质的合成及细胞转分化。为进一步验证该方的临床疗效，我们开展了益肾保真方治疗脾肾两虚型CKD 3～4 期患者的大样本、多中心的队列研究，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组本研究为多中心队列研究，研究时间为2015年9月1日至2017年9月31日，研究对象来自3个研究中心：陕西中医药大学第一附属医院（共纳入73 例），西安交通大学第一附属医院（共纳入94例），西安医学院第一附属医院（共纳入31例），合计198例。按是否暴露于益肾保真方治疗将患者分为2组，其中治疗组102例，对照组96例。

1.2病例选择标准

1.2.1 诊断标准西医诊断标准：依据肾脏病预后质量指南（K/DOQI）推荐的肾损害分级标准中CKD3～4 期的诊断标准：肾小球滤过率（eGFR）为15～59 mL/（min·1.73 m2）。中医辨证分型标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]中的有关标准。主症：腰酸、神疲乏力，有少许泡沫尿；次症：食少纳呆、气短懒言、易感冒、口淡不渴、脉细；舌质淡，舌边有齿痕。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医辨证分型标准； ②年龄18～80 岁，性别不限；③高血压、糖尿病及水、电解质和酸碱平衡紊乱等得到有效控制；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.2.3 排除标准 ①进行肾脏移植、腹膜透析或血液透析治疗的患者；②合并急性肾功能衰竭的患者；③合并有心、脑等严重原发性疾病的患者；④精神病患者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥过敏体质及对本研究所用药物过敏的患者。

1.3治疗方法

1.3.1 基础治疗 2 组患者均给予基础治疗，包括控制血压、血糖，调节水、电解质和酸碱平衡，纠正贫血，控制感染和治疗原发病等。

1.3.2 对照组在基础治疗的同时给予药用碳片治疗。用法：药用碳片（商品名：爱西特，河北长天药业有限公司生产，批准文号：国药准字H13022797）口服，每次3 片，每日3 次。2 个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3.3 治疗组在基础治疗的同时给予益肾保真方治疗。方药组成：淫羊藿15 g，生黄芪30 g，党参15 g，当归12 g，丹参20 g，莪术12 g，积雪草15 g，大黄3 g；每日1 剂，水煎2 次，取汁400 mL，分早晚2次温服，每次200 mL。2个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4观察指标

1.4.1 中医证候积分参照《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行）》[6]制定，按证候的无、轻、中、重分别计0、1、2、3 分。其中，0 分：无症状；1 分：偶有症状但不明显，不影响日常工作生活；2 分：症状较为常见，轻度影响日常工作生活；3 分：症状严重，频繁出现，且影响工作及生活。分别于治疗前和治疗后各评价1次。

1.4.2 生化指标检测分别于治疗前和治疗后抽取2 组患者空腹肘部静脉血5 mL，分离血清，用全自动生化分析仪检测血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C）等指标水平，计算eGFR（按中国eGFR 协作组开发的中国慢性肾脏病患者MDRD公式计算）。

1.4.3 安全性指标检测空腹抽取患者肘部静脉血5 mL，分离血清，用全自动生化分析仪监测血钾（K+）和肝功能[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]等安全性指标。

1.5疗效判定标准参照《中药新药研究指导原则（试行）》[5]及《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评价（试行）》[6]中的有关标准制定。显效：证候积分减少≥60%；eGFR 增加≥20%，Scr 降低≥20%。有效：证候积分减少≥30%；eGFR增加≥10%，Scr 降低≥10%。稳定：症状有所改善，症状积分减少＜30%；eGFR 无降低或增加＜10%，Scr 无增加或降低＜10%。无效：症状无改善，甚或加重；eGFR 降低，Scr 增加。以上均第1 项必备，第2、3项具备1项，即可判定。

1.6统计方法采用Epidata 3.0 中文版建立数据库，双人录入数据资料，并采用SPSS 19.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，计量资料满足正态分布条件者采用t检验，不满足正态分布条件者采用非参数检验。计数资料采用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。均使用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较疗程结束后，治疗组共脱落17 例，对照组共脱落18 例，最终治疗组纳入85例，对照组纳入78例。治疗组85例患者中，男53例，女32例；年龄25 ～80岁，平均（52 ± 14）岁；病程（33.5 ± 12.0）个月；原发病情况：慢性肾小球肾炎26 例，高血压肾损害14 例，糖尿病肾病24例，肾病综合征11例，其他10例。对照组78例患者中，男48例，女30例；年龄22 ～80岁，平均（50 ± 14）岁；病程（32.9 ± 12.0）个月；原发病情况：慢性肾小球肾炎33 例，高血压肾损害14 例，糖尿病肾病16 例，肾病综合征8 例，其他7 例。2 组患者的性别、年龄、病程和原发病情况等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗后，治疗组的总有效率为81.2%（69/85），对照组为69.2%（54/78），组间比较，治疗组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3 2组患者治疗前后中医证候积分比较表2结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组脾肾两虚型慢性肾脏病3 ～4期患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups [n/例（p/%）]

表2 2组脾肾两虚型慢性肾脏病3 ～4期患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores of the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组t值P值N/例85 78治疗前22.8 ± 8.28 22.6 ± 8.06 0.164 0.870治疗后11.0 ± 4.35①②17.5 ± 6.48①-7.556 0.000 t值18.651 9.865--P值0.000 0.000--

2.4 2组患者治疗前后肾功能指标比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的Cys-C、Scr、BUN 和eGFR 等肾功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，血清Cys-C、Scr 水平2 组患者均较治疗前下降（P＜0.05 或P＜0.01），而eGFR水平仅治疗组较治疗前升高（P＜0.01），BUN 水平2 组患者治疗前后均无明显变化（P＞0.05）；组间比较，治疗组血清Cys-C 水平低于对照组，eGFR水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而2 组的Scr、BUN 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 2组患者的安全性指标比较表4 结果显示：2 组患者治疗前后血K+、ALT、AST 等各项安全性指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

慢性肾脏病（CKD）的发病率在全球范围内均呈现明显上升趋势，由于相关危险因素（年龄、血压、血糖及肥胖）在我国高发，使得我国成为了CKD 的重灾区，面临的防治工作极为严峻。因此，如何有效延缓CKD 进展仍是目前的研究热点之一。CKD 作为一种可控性疾病，早期诊断及早中期非透析治疗极为重要。CKD 3～4 期患者，尚未进入替代治疗，但多存在肾性贫血、矿物质代谢紊乱、营养不良等并发症，且每年有25%左右的患者处于病变进行性加重[7]。目前西医治疗主要是控制原发病、改善合并症及调控营养摄入等，但临床疗效有限，最终仍不可避免地发展为尿毒症[8]。

表3 2组脾肾两虚型慢性肾脏病3 ～4期患者治疗前后肾功能指标比较Table 3 Comparison of renal function indexes between the two groups before and after treatment （ ± s）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组N/例85 85 78 78时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值Cys-C[ρ/（mg·L-1）]2.14 ± 0.83 1.08 ± 0.78②③9.680 0.000 2.13 ± 0.77 1.48 ± 0.59②9.838 0.000 Scr[c/（μmol·L-1）]192.5 ± 78.6 173.1 ± 83.9②9.865 0.000 178.9 ± 69.1 171.5 ± 78.7①2.455 0.016 BUN[c/（mmol·L-1）11.0 ± 3.9 10.6 ± 3.8 0.932 0.354 10.8 ± 3.8 10.5 ± 3.9 1.043 0.300 eGFR[qv/（mL·min-1·1.73m-2）34.6 ± 13.3 40.4 ± 17.1②③36.6 ± 12.5 37.5 ± 14.4

表4 2组脾肾两虚型慢性肾脏病3 ～4期患者的安全性指标比较Table 4 Comparison of safety indicators of the two groups （ ± s）

组别治疗组对照组N/例85 85 78 78时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值K+[c/（mmol·L-1）]4.12 ± 0.25 4.08 ± 0.27-0.517 0.606 4.21 ± 0.29 4.17 ± 0.32 1.928 0.057 ALT[J/（U·L-1）]27.36 ± 10.07 26.39 ± 11.32 1.805 0.075 27.65 ± 10.88 26.74 ± 10.38 1.779 0.079 AST[J/（U·L-1）]24.41 ± 9.09 23.34 ± 6.78 1.911 0.059 24.67 ± 9.35 23.12 ± 8.79 1.442 0.153

近年来，中医学在治疗CKD 3～4 期患者方面取得较大进展，在改善患者临床症状、提高肾小球滤过率、保护残余肾功能上均有较好疗效。以辨证论治和调整人体动态平衡为主要特色的中医药，以其多环节、多层次、多靶点的治疗方式发挥作用，从而有效地延缓了肾功能进展。但目前临床上仍以单中心、小样本的临床研究为主，本研究采用多中心回顾性分析中药治疗对延缓CKD 3～4 期患者肾功能进展的临床疗效，以期为中医药治疗CKD提供更高级别的临床循证依据。

益肾保真方是西安交通大学第一附属医院周冬枝教授的经验方，前期动物实验研究证实该方具有良好的肾脏保护作用。本方立足于 “脾肾亏虚为发病之根” 的慢性肾衰竭病机，选用黄芪、淫羊藿、党参为君，以健脾益肾，扶助正气，现代药理研究表明此类药可调节机体的特异性及非特性免疫功能，减少感染机会，提高生活质量[9-10]；针对 “瘀血为进展之果” 而选用当归、丹参、莪术为臣以活血化瘀，现代药理研究表明此类药可改善血液的高黏、高凝状态，阻止肾小球血管内纤维蛋白或微血栓形成，从而减轻肾脏的病理损害[11-12]；针对 “湿热为进展之基” 而选用积雪草为佐以清热利湿，现代药理研究表明此类药物可减轻机体细胞免疫，降低各种炎症因子及细胞因子水平，如白细胞介素6（IL-6）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）等[13]；针对 “浊毒为致命之标” 而选用大黄为佐以泄浊排毒，现代药理研究表明大黄可增加肠蠕动，促进尿素和肌酐从肾脏排出[14]。综上所述，本方具有健脾补肾、利湿化瘀泄浊之功效。

本项多中心队列研究表明，该方可提高CKD 3～4 期患者的临床疗效（P＜0.01），改善中医证候评分，提高生活质量（P＜0.01）；降低血清胱抑素C（Cys-C）和肌酐（Scr）水平，提高肾小球滤过率（P＜0.01），且治疗期间无明显不良反应。特别是在针对安全性指标方面，本研究选取了钾离子以评价对电解质的影响，选取了谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）以评价对肝功能的影响，研究结果显示了各项安全性指标均无明显变化（P＞0.05），表明本方具有良好的安全性。

本研究还观察到尿素氮（BUN）有下降趋势，但Scr、BUN 组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），分析可能原因有：（1）饮食控制不够严格：血Scr、BUN 的水平在摄入食物及体内分解代谢比较稳定的情况下，才取决于肾排泄能力，CKD 3～4期患者常伴见营养不良，存在持续性肌肉组织的分解，门诊患者中大多数存在饮食控制登记缺失的情况，因此推测门诊患者可能存在饮食控制不够严格的情况。（2）观察时间太短：前期动物实验已证实该方可降低大鼠的Scr、BUN 水平，但本次研究并未观察到相似结果，结合血清Cys-C也是在治疗6个月后才表现出差异，故认为可能与观察和随访时间太短有关。（3）纳入患者病理范围太大：本研究纳入对象包括CKD 3a期、CKD 3b期、CKD 4期的患者，有部分学者认为CKD 3期是延缓CKD进展至终末期肾病的关键时期，因此缩小病程研究范围，以CKD 3a期、CKD 3b期患者为研究对象进行分层研究是下一步工作的方向。

益肾保真方紧扣CKD 3～4 期的病因病机，可有效改善患者临床症状，降低Scr、Cys-C 水平，提高肾小球滤过率，具有肾脏保护作用，同时无严重不良反应，可为中医药治疗CKD 3～4 期提供一定的的循证医学证据。但本研究仍有诸多不足，如样本量尚不够大，观察时间尚短，以及未能观察该方对肾性贫血、肾性营养不良的干预作用和中医药最佳干预时机等，有待今后进一步深入研究。