非透析期尿毒症瘙痒患者瘙痒程度与中医证型的关系研究

谭雪秋， 谢欣颖， 杨小红

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院综合科，广东广州 510405）

尿毒症瘙痒（uremic pruritus，UP），也称慢性肾脏病相关性瘙痒，是慢性肾脏疾病的一种常见并发症，是终末期肾脏病患者最难以忍受的并发症之一。有研究[1]显示，UP的发病率达40.6%，血透治疗的发病率为50%～90%，非透析治疗的发病率为25%～59.3%。UP发病率高，疗效差，严重影响患者生活质量， 是患者死亡的独立危险因素[2-3]。目前，关于UP的研究大部分集中在维持性血液透析患者上，而对非透析期UP的研究相对较少。本研究通过分析非透析期UP 患者的瘙痒程度、实验室指标及中医证型的分布规律，以期为非透析期UP的中医辨证论治提供客观依据，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2018 年12 月～2019 年11 月于广州中医药大学第一附属医院肾病一、二区住院并确诊为UP的非透析期患者，共97例。本研究符合医学伦理要求并通过了广州中医药大学第一附属医院伦理委员会的审核批准。

1.2病例选择标准

1.2.1 诊断标准 （1）西医诊断标准：①尿毒症诊断参照美国肾脏基金会2012 年制订的K/DOQI“慢性肾脏病临床实践指南”[4]：肾小球滤过率（eGFR）＜15 mL/（min·1.73m2），可伴有水、电解质和酸碱平衡失调、代谢废物潴留及全身各系统受累等一系列症候群。②尿毒症皮肤瘙痒症：指尿毒症引起的无原发皮损的皮肤瘙痒疾病[5]。（2）中医辨证分型标准：参照2011 年中华中医药学会慢性肾衰竭诊疗指南及中华中医药学会肾脏病分会2006 年制定的《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》[6]中的相关标准，本虚证包括脾肾气虚证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、气阴两虚证、阴阳两虚证；标实证包括湿浊证、湿热证、瘀血证、热毒证、风动证。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述UP诊断标准；②4周内无激素、免疫抑制剂使用史；③无肺、肝、心血管、造血系统等严重原发性疾病；④无糖尿病、恶性肿瘤、结核等内分泌及消耗性疾病；⑤年龄为18～78 岁；⑥能配合完成问卷调查，并签署知情同意书的患者。

1.2.3 排除标准 ①4 周内使用过皮质类固醇、抗炎药或免疫抑制剂等药物的患者；②合并其他引起皮肤瘙痒症状的原发性皮肤病如神经性皮炎、寄生虫疾病、甲状腺功能亢进、过敏性疾病、牛皮癣和湿疹等患者；③皮肤存在感染、溃疡、创伤的患者；④有精神心理疾患，或语言障碍，表达不清晰，不能配合完成问卷调查的患者。

1.3研究方法

1.3.1 收集基本资料及中医证候观察表 筛选符合条件的患者，收集性别、年龄、病程、文化程度等一般资料和C 反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、血小板（PLT）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、eGFR、血红蛋白（HGB）等实验室指标及中医证候观察表。由一名住院医师及主治医师进行四诊辨证，若有分歧则以主治医师辨证为准。

1.3.2 收集瘙痒程度调查问卷并进行分组 根据患者瘙痒程度、持续时间及对生活影响等，收集瘙痒程度调查问卷，并根据视觉模拟量表（VAS）评分将病例分为轻度瘙痒组、中度瘙痒组和重度瘙痒组3 组。其中，1～3 分为轻度瘙痒，4～6 分为中度瘙痒，7～10分为重度瘙痒。

1.3.3 瘙痒程度与实验室指标及中医证型的关系 分析各组患者瘙痒程度与实验室指标及中医证型的关系，其中中医证型分布规律采用证素分析法进行描述性分析。

1.4统计方法运用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，方差齐者使用LSD法两两比较，方差不齐者使用Tamhane两两比较；计数资料用率或构成比表示，组间比较经数据转换后采用单因素方差分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者的一般资料比较表1和表2结果显示：97 例患者中，轻度瘙痒组54 例（占55.67%），中度瘙痒组26 例（占26.80%），重度瘙痒组17 例（占17.53%）。经单因素方差分析，3 组患者的性别、年龄、户口、学历和病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 3组尿毒症瘙痒患者一般资料（计量资料）比较Table 1 Comparison of the measurement data of the general status of the uremia pruritus patients in the three groups （ ± s）

表1 3组尿毒症瘙痒患者一般资料（计量资料）比较Table 1 Comparison of the measurement data of the general status of the uremia pruritus patients in the three groups （ ± s）

组别轻度瘙痒组中度瘙痒组重度瘙痒组F值P值N/例54 26 17年龄（n/岁）54.22 ± 12.99 57.38 ± 12.13 58.94 ± 10.74 1.191 0.308病程（t/个月）34.07 ± 52.90 29.69 ± 34.45 49.76 ± 30.49 1.083 0.343

表2 3组尿毒症瘙痒患者一般资料（计数资料）比较Table 2 Comparison of the enumeration data of the general status of the uremia pruritus patients in the three groups [n/例（p/%）]

2.2 3组患者的实验室指标比较表3 结果显示：经单因素方差分析， 3 组患者的ESR、 CRP、PLT、Scr、BUN、eGFR 及HGB 均存在显著性差异（P＜0.01）。其中轻度瘙痒组患者的CRP、ESR、PLT、Scr、BUN 明显低于中度瘙痒组和重度瘙痒组，eGFR和HGB明显高于中度瘙痒组和重度瘙痒组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01），而中度瘙痒组患者的ESR、PLT、Scr 低于重度瘙痒组，eGFR和HGB高于重度瘙痒组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 3组患者的中医证型分布情况表4和表5结果显示：在本虚证中，分布频次从高到低依次为：脾肾气虚＞脾肾阳虚＞肝肾阴虚＞气阴两虚＞阴阳两虚，以脾肾气虚证和脾肾阳虚证为主，这两种证型所占比例达67.0%（65/97）。其中，轻、中度瘙痒患者以脾肾气虚证为主，所占比例分别为50.0%（27/54）、57.7%（15/26）；重度瘙痒患者以气阴两虚证为主，所占比例为41.2%（7/17）。在标实证中，分布频次从高到低依次为：湿浊证＞湿热证＞瘀血证＞热毒证＞风动证，以湿浊证和湿热证为主，两者所占比例达72.2%（70/97）。其中，轻度瘙痒以湿浊证及湿热证为主，分别为46.2%（25/54）和31.4%（17/54）；中度瘙痒也以湿浊证及湿热证为主， 分别为38.4%（10/26）和42.3%（11/26）；而重度瘙痒则以瘀血证为主，占52.9%（9/17）。

表3 3组尿毒症瘙痒患者实验室指标比较Table 3 Comparison of the laboratory indicators of the uremia pruritus patients in the three groups （ ± s）

表3 3组尿毒症瘙痒患者实验室指标比较Table 3 Comparison of the laboratory indicators of the uremia pruritus patients in the three groups （ ± s）

①P＜0.05，②P＜0.01，与轻度瘙痒组比较；③P＜0.05，与中度瘙痒组比较

组别轻度瘙痒组中度瘙痒组重度瘙痒组F值P值N/例54 26 17 CRP[ρ/（mg·L-1）]8.51 ± 12.33 18.08 ± 22.41①21.86 ± 13.84②6.105 0.003 ESR[v/（mm·h-1）]12.89 ± 11.57 18.85 ± 5.80①25.12 ± 9.04②③10.716 0.000 PLT[n/（×109·L-1）]203.54 ± 68.92 233.23 ± 75.62①270.94 ± 81.07②③5.852 0.004 Scr[c/（μmol·L-1）]628.69 ± 261.46 807.00 ± 460.07①959.88 ± 382.22②③6.703 0.002 eGFR[qv/（mL·min-1·1.73m-2）]8.55 ± 3.16 7.73 ± 2.79①5.61 ± 1.57②③6.911 0.002 BUN[c/（mmol·L-1）]24.54 ± 8.92 30.72 ± 12.95①31.93 ± 9.54①5.125 0.008 HGB[ρ/（g·L-1）]91.25 ± 20.31 80.38 ± 18.06①71.35 ± 17.97②③7.791 0.001

表4 3组尿毒症瘙痒患者本虚证分布情况Table 4 Distribution of the deficiency syndromes of the uremia pruritus patients in the three groups [n/例（p/%）]

表5 3组尿毒症瘙痒患者标实证分布情况Table 5 Distribution of the excess syndromes of the uremia pruritus patients in the three groups [n/例（p/%）]

3 讨论

目前，关于尿毒症瘙痒（UP）的研究主要集中在维持性血液透析患者，而对于非透析期UP患者的系统研究极少。有研究[7]指出，维持性血液透析UP 患者进行血液透析、血液灌流等治疗后瘙痒可明显缓解，而对于非透析期UP的治疗目前暂无推荐的治疗方案。非透析期UP 的发病机制尚不明确，主要有毒素蓄积、电解质紊乱、免疫炎症假说、周围神经病变等，临床治疗效果较差[8]。

3.1非透析期UP瘙痒程度与实验室指标的相关性分析本研究结果显示，非透析期UP患者瘙痒程度与性别、年龄、病程、学历无相关性（P＞0.05），但与ESR、CRP、PLT、Scr、BUN、eGFR及HGB水平显著相关（P＜0.01）。其中，轻度瘙痒组患者的CRP、ESR、PLT、Scr、BUN水平明显低于中度瘙痒组和重度瘙痒组，eGFR和HGB水平明显高于中度瘙痒组和重度瘙痒组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01），而中度瘙痒组患者的ESR、PLT、Scr 水平低于重度瘙痒组，eGFR 和HGB 水平高于重度瘙痒组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ESR、CRP 是炎症非特异性诊断标志物，两者在评估炎症方面具有相似的诊断准确性[9-10]。国外研究[11]亦表明，非透析期UP 患者的ESR、CRP水平均有不同程度的升高，且其变化与瘙痒的严重程度相关，炎症指标越高，皮肤瘙痒程度越严重。PLT是血管内免疫和炎症的关键物质之一[12-13]，有研究[14]表明，炎症反应越严重，PLT数量越多。UP 患者体内存在着微炎症反应，而瘙痒程度与炎症因子相关[15-17]，这也可能与炎症降低了瘙痒的阈值、激活瞬时受体电位通道（TRP）及增强中枢对瘙痒的认知等有关[16，18]。有研究[19-20]表明，TRP可能是连接瘙痒相关炎症因子与神经元瘙痒信号的桥梁，而炎症因子在激活TRP 中起着极其重要的作用。

本研究显示，中、重度瘙痒患者的Scr、BUN明显高于轻度瘙痒患者，轻、中度瘙痒患者的eGFR 明显高于重度瘙痒患者。尿毒症患者毒素蓄积会引起皮肤瘙痒，且毒素蓄积越多，瘙痒程度越重，其发病机制可能与神经病变有关[21]。此前也有研究[22]表明，大部分UP 患者存在周围感觉运动神经病和自主神经功能减退的体征，其中40%的周围神经病变表现为麻木、瘙痒。

本研究中，中、重度瘙痒患者的HGB 含量明显低于轻度瘙痒患者。我们认为这可能与蛋白质摄入过少、HGB 生成原料不足有关。研究[23]发现，营养不良也可以导致周围神经病，从而加重瘙痒。UP患者长期存在贫血状态，HGB 作为运输氧气以供给全身细胞需要的主要成分，含量过低可引起肌肤组织缺氧。长时间贫血引起机体血容量下降，加重微循环障碍，可致皮肤干燥，过度角化，代谢产物排泄困难，从而引起和加重皮肤瘙痒[24]。范真真[25]的临床研究表明，提高HGB含量可明显缓解尿毒症患者的皮肤瘙痒。

现代研究[26]证明，钙、磷、甲状旁腺激素是导致皮肤瘙痒的主要原因。本研究中暂未发现钙、磷、甲状旁腺激素与瘙痒程度相关，考虑可能与选取的研究对象有关。此前关于UP的研究集中在维持性血液透析患者中，对于非透析期UP患者的研究极少。国内外研究发现，规律使用低通量透析器过滤小分子毒素的同时，容易导致血磷升高，间接促进甲状旁腺功能亢进[27]。钙磷沉积及甲状旁腺激素增多可刺激肥大细胞释放组胺而引起瘙痒[28]，而非透析期患者钙磷代谢紊乱相对稳定，这可能是其原因之一；其次，也可能与本研究的样本量不足有关。

3.2非透析期UP的中医证型分布规律祖国医学对UP无专门论述，一般认为尿毒症阶段的患者已进入疾病终末期，病机已到达脾肾衰败、湿浊瘀毒壅盛的程度，病情更是复杂多变，本虚、邪实贯穿始终。目前，国内对于UP暂无统一的中医辨证分型标准。许多医家从 “风瘙痒”“诸痒” 范畴论治，临床用药治法不一[29-31]。如马继伟教授[32]以 “血虚湿热” 为主要病机，擅用麻黄连翘赤小豆汤治疗；而黄小妹等[33]多以祛风止痒、养血润燥法治疗。尿毒症属祖国医学 “虚劳” 范畴，UP 之本也属 “虚劳”，瘙痒只是该病的症状之一，且此类瘙痒多为慢性瘙痒，根据 “急则治其标，缓则治其本” 的原则，中药内服应从 “虚劳” 论治，兼顾皮肤瘙痒以辨证用药。

本研究结果显示，非透析期UP 患者中医证型本虚证的分布频次从高到低依次为：脾肾气虚证＞脾肾阳虚证＞气阴两虚证＞肝肾阴虚证＞阴阳两虚证，以脾肾气虚证及脾肾阳虚证为主，这两种证型所占比例达67.0%。标实证的分布频次从高到低依次为：湿浊证＞湿热证＞瘀血证＞热毒证＞风动证，以湿浊证和湿热证为主，两者所占比例达72.1%。

3.3非透析期UP患者瘙痒程度与中医证型的相关性研究发现，非透析期UP患者瘙痒程度与中医证型分布相关。本虚证中，轻、中度瘙痒患者以脾肾气虚证为主，所占比例分别为50.0%、57.7%；重度瘙痒患者以气阴两虚证为主，所占比例为41.2%。而标实证中，轻度瘙痒患者以湿浊证（46.2%）及湿热证（31.4%）为主，中度瘙痒患者也以湿浊证（38.4%）及湿热证（42.3%）为主，重度瘙痒患者以瘀血证（52.9%）为主。

“虚劳” 主要病机以脾肾亏虚为本、湿毒瘀阻为标[34]。病本脾肾气虚，气化失司，水湿浊毒内生，客于肌肤，发为水肿、瘙痒、疮痍等。病程日久，阳损及阴，耗气伤阴，以致气阴两虚。气阴两虚者腠理失荣，肌肤干燥，则瘙痒难忍。正如《外科证治全书》所描述：“遍身瘙痒，并无疮疥，搔之不止”。局部或外用疗法均难以彻底根治。

大部分湿浊证和湿热证患者属于轻、中度瘙痒，这与湿邪性质有关。湿为阴邪，湿性重着，缠绵难愈，故以湿邪为重的未透析UP患者皮肤瘙痒的主要特点为反复发作、缠绵难愈。肌酐、尿毒、多余的水分等在体内蓄积影响代谢循环，属于中医病理产物湿浊范畴。湿浊不化，浊毒郁滞，客于肌肤，发为瘙痒。气机不畅，精微物质输布障碍，肌肤失荣，也发为瘙痒。

病程冗长，代谢产物蓄积，湿热内生。加之岭南炎热多雨，内外湿热之邪搏结。湿热之邪出路有二，一则从小便排出，二则随汗而出。尿毒症患者少尿，甚至无尿，湿热浊毒无以下排；尿毒症本乎脾肾气虚，气机升降失衡，肺之宣发肃降失调，腠理开合失司，湿热之邪欲随汗出而无门，导致 “微热则痒”，日久湿热之邪蕴积于肌肤，也可引起干燥、瘙痒。

久病易致气阴两虚。阴精亏虚，精血气化无源，无以荣养肌肤腠理，可发为瘙痒。正如《百病问对辨疑》 所言：“身上虚痒，血不荣于腠理。” 同时，不管是精血亏虚，脉管充盈不利，因虚致瘀；还是气虚所致血行不畅而成瘀；或是湿浊郁滞，脉络不通所致血瘀不行等，均可影响津液输布而发为瘙痒。正如《儒门事亲·三消论》所言：“内有瘀血则气为血阻，不得上升，水津固，不能随气上布，是以瘙痒。” 另外，日久化热，本已湿浊瘀毒客于肌肤，加之血热，伤津化燥，则可导致瘙痒不止。

结合上述研究结果发现，未透析UP 患者的病机复杂，在临床诊疗过程中应当结合尿毒症的病因病机进行辨证论治，即在临证采用中药内服治疗UP时，应在补益脾肾、通腑泄浊的基础上，辨证兼顾清热、化瘀、滋阴、止痒等；同时，配合西医的抗炎、加快毒素排泄和纠正贫血等治疗手段，对缓解UP症状也有积极的作用。由于本研究的研究时间较短，纳入的病例数较少，且未能进行长期随访，故其确切的结论有待进一步深入研究。