运用疏肝健脾法治疗乙肝肝纤维化的临床疗效评价

2020-12-02卓永祥彭梦楠林明萧焕明施梅姐池晓玲

广州中医药大学学报 2020年11期

卓永祥，彭梦楠，林明，萧焕明，施梅姐，池晓玲

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.广东省中医院，广州中医药大学第二附属医院，广东广州 510120）

肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理学基础，是大多数慢性肝病逐步发展至肝硬化甚至肝癌的必经过程，也是目前临床上治疗慢性肝病的热点问题[1]。据世界卫生组织（WHO）报道，全球约有20亿人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4亿人为慢性HBV感染者[2]。时至今日，除了去除根本的发病原以及肝移植以外，在临床上并无专门针对肝纤维化的有效可行的治疗方法[3]，对于慢性乙型病毒性肝炎（简称乙肝）肝纤维化的治疗目前仍以抗病毒和抗肝纤维化治疗为主。然而单纯的抗病毒治疗也存在一定风险，如长久抗病毒治疗易产生耐药问题，同时某些抗病毒药物存在一定的遗传毒性、肾毒性和生殖毒性[4]。可见，抗肝纤维化的治疗是防止肝硬化或肝癌发生发展的关键一步，尽管如此，仍有1/5～2/5的患者最终发展为肝硬化甚至肝癌。因此，有效阻断乃至逆转肝纤维化的发生发展是慢性肝病研究中的重要课题之一[5]。

1项基于中药复方配合恩替卡韦治疗慢性乙肝肝纤维化的Meta文献研究[6]指出，对于慢性乙肝肝纤维化单纯中医或西医治疗，疗效欠佳，两者结合能明显改善各项临床观察指标，并指出中医在治疗慢性乙肝肝纤维化方面对改善患者的临床症状疗效显著。在此认识基础上，笔者应用池晓玲教授的经验方——以疏肝健脾法组方而成的和合疏养方治疗肝郁脾虚型乙肝肝纤维化患者，往往能获得较为满意的疗效。本研究进一步采用随机对照研究方法，观察该方治疗肝郁脾虚型乙肝肝纤维化患者的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组本研究采用随机对照研究方法，选取2018年5月1日至2019年1月1日在广东省中医院门诊及住院部接受治疗的肝郁脾虚型乙肝肝纤维化患者，共100例。患者均完善肝穿病理检查，肝穿纤维化病理分期在2～3 期之间。以信封抽签的随机方式，按1∶1的比例，将患者随机分为治疗组和对照组，每组各50例。

1.2诊断标准西医诊断标准：根据《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[7]中慢性乙肝诊断标准及《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[8]中肝纤维化的诊断标准。中医诊断标准：参照《肝纤维化中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》[9]中有关肝郁脾虚型的诊断标准。主症：①胁肋胀满疼痛；②胸闷善太息；③纳食减少；④神疲乏力。次症：①精神抑郁或性情急躁；②脘腹痞闷；③面色萎黄；④大便不实或溏泄。舌脉：舌质淡边有齿痕，苔白或薄白，脉沉弦或弦滑。具备主症2项和次症1项或2项，参考舌脉象和理化检查，即可确诊。

1.3纳入标准①符合上述乙肝肝纤维化的中西医诊断标准；②中医证型为肝郁脾虚型；③肝纤维化病理分期在2～3期；④年龄在18～65岁，性别不限；⑤入组之前未进行抗病毒治疗；⑥知情同意，能接受相关治疗和实验检查的患者。

1.4排除标准①血清艾滋病病毒（HIV）阳性的患者；②合并其他病毒性肝病、脂肪性肝炎、明确的药损性肝病、自身免疫性肝病等相关性肝病患者；③合并其他慢性重型肝炎、失代偿期肝硬化、肝癌等严重或终末期肝病患者；④其他疾病严重影响其生活质量，如严重器官功能障碍及重症糖尿病患者，或因肝病引发的肝肾综合征、肝肺综合征患者，以及其他严重外伤性疾病患者；⑤文盲、妊娠期或哺乳期妇女；⑥精神障碍患者。

1.5治疗方法

1.5.1 对照组给予恩替卡韦抗病毒治疗。用法：恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20080798），口服，每次0.5 mg，每日1次，疗程为48周。

1.5.2 治疗组在对照组抗病毒的基础上联合和合疏养方治疗。和合疏养方（为池晓玲教授的经验方，由柴胡、芍药、党参、白术、三七等多味中药组成，具有疏肝健脾、活血柔肝等功效），每日1剂，常规煎取200 mL后温服，疗程为48周。

1.6观察指标及疗效判定

1.6.1 肝功能和肝脏硬度值（liverstiffnessmeasurement，LSM）观察2 组患者治疗前后各观察时点肝功能指标[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]和LSM 值的变化情况，评价2 组患者治疗12 周和48 周后ALT、AST和LSM的复常情况。

1.6.2 中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]对患者进行中医证候评分，情志、面色、体征、肝区疼痛、舌脉等证候分别按无、轻、中、重4个等级评分，累计所有评分即为该患者的中医证候总分，分值越高，表示症状越严重。

1.7统计方法采用Microsoft Excel 2019 软件录入数据并建立数据库。应用R 软件（3.6.1 版本）进行数据的统计分析，根据不同的资料类型采用相应的统计方法。计量资料用均数± 标准差（x ± s）表示，满足正态性分布及方差齐性者采用t检验，不满足者采用非参数检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；等级资料组间比较采用秩和检验。均采取双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较治疗过程中，2组患者均无失访或脱落病例，均全部完成试验。治疗组50 例患者中，男39 例，女11 例；年龄最大66 岁，最小20岁，平均年龄（39.64 ± 9.92）岁。对照组50 例患者中，男32 例，女18 例；年龄最大65 岁，最小22 岁，平均年龄（40.69 ± 10.45）岁。2 组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后肝功能指标比较表1结果显示：治疗前，2组患者均表现为ALT水平升高和AST水平轻度升高，组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后各观察时点，2组患者的ALT和AST 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组在治疗12 周后对ALT 水平的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明和合疏养方配合恩替卡韦可以提前促进乙肝肝纤维化患者肝功能的恢复。

表1 2组乙肝肝纤维化患者治疗前后肝功能指标比较Table 1 Comparison of hepatic function indexes in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups before and after treatment [ ± s，J/（U·L-1）]

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组相同观察时点比较

组别治疗组对照组N/例50 50 50 50项目ALT AST ALT AST治疗前117.34 ± 205.29 62.48 ± 59.02 99.72 ± 183.06 60.64 ± 61.71治疗12周后32.14 ± 29.31①②27.03 ± 9.94①43.12 ± 41.69①36.60 ± 32.60①治疗24周后28.93 ± 29.06①24.49 ± 7.65①33.57 ± 43.65①29.28 ± 24.56①治疗36周后23.54 ± 9.53①22.81 ± 4.79①30.92 ± 36.7①25.58 ± 14.82①治疗48周后21.56 ± 8.36①21.92 ± 6.01①22.44 ± 10.02①21.65 ± 5.87①

2.3 2组患者肝功能复常率比较表2 结果显示：治疗12 周后，治疗组患者的ALT、AST 复常率分别为92.0%（46/50）和96.0%（48/50），均明显高于对照组的56.0%（28/50）和50.0%（25/50），组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗48周后，2 组患者的肝功能均完全恢复正常，ALT、AST 复常率均为100.0%（50/50），组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 2组患者治疗前后LSM值比较表3 结果显示：治疗前，2组患者LSM值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后各观察时点，2 组患者的LSM 值均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组在治疗48 周后对LSM 值的降低作用略优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组乙肝肝纤维化患者肝功能复常率比较Table 2 Comparison of the rates for ALT and AST recovering to normal in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups [n/例（p/%）]

2.5 2组患者治疗前后中医证候评分比较表4结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗48 周后，2 组患者的中医证候评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组乙肝肝纤维化患者治疗前后LSM值比较Table 3 Comparison of LSM value in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups before and after treatment （ ± s，p/kPa）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组相同观察时点比较

组别治疗组对照组N/例50 50治疗前13.06 ± 9.77 12.63 ± 7.57治疗12周后9.64 ± 3.48①9.85 ± 3.95①治疗24周后8.17 ± 2.59①8.17 ± 2.72①治疗36周后7.01 ± 1.89①7.48 ± 2.24①治疗48周后6.03 ± 1.47①②6.60 ± 1.71①

表4 2组乙肝肝纤维化患者治疗前后中医证候评分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗48 周后比较

组别治疗组对照组N/例50 50治疗前32.80 ± 2.95 32.42 ± 2.39治疗48周后17.76 ± 3.00①②24.94 ± 2.92①

3 讨论

乙肝肝纤维化是乙肝病毒在肝细胞内复制与繁殖，当引起机体免疫反应时形成肝脏的持续炎症侵害，随着病情的迁延，患者肝脏出现结缔组织增生与细胞外基质的沉积，逐步过渡到肝纤维化，甚至发展成肝硬化或肝癌。目前，西医对于乙肝肝纤维化的治疗主要以抗病毒、护肝降酶等治疗为主，但上述治疗方案均无法阻止慢性乙肝向肝纤维化或肝硬化的转变[11-12]，故当今很多学者都在寻求中西医结合多途径治疗肝病，以提高疗效并减少相关并发症。如张红等[13]的临床研究表明，中西医结合综合治疗不仅可以抑制肝纤维化进程，更能改善患者临床症状和体征，且安全可靠，需得到重视和推广。

中医学并无乙肝肝纤维化的病名，但根据其临床表现，多数医家将其归为 “肝着”“胁痛”“积聚”“黄疸”“臌胀” 等范畴。肝纤维化初期因病位在肝，乙肝病毒长期潜伏于肝脏，致使肝失疏泄，脾失健运，形成肝郁脾虚的病机特点；而随着病程的迁延不愈，肝气郁结日久而致使气血瘀滞，引起肝纤维化程度的加重，最终导致肝硬化甚至肝癌的发生。临床研究[14-16]发现，在慢性乙肝的中医证型中以肝郁脾虚型最为常见，故从肝脾角度出发，确立疏肝健脾法治疗乙肝肝纤维化已被多数医家认可[17-20]。在本研究的和合疏养方中，柴胡有疏肝解郁、畅达气机之功，能顺应肝木条达之性，且配合白芍又有养血柔肝、缓急止痛的作用；白术、党参有健脾益气、扶土抑木之功效；肝病日久难免气滞血瘀，故酌加三七以活血化瘀；全方诸药合用，共奏疏肝健脾、活血柔肝之功效，用其治疗肝郁脾虚型乙肝肝纤维化，切中病机，故可取得令人满意的疗效。

本研究结果显示，运用疏肝健脾法治疗乙肝肝纤维化对各项观察指标的改善作用均明显优于对照组。在肝功能指标的改善方面，治疗后各观察时点，2组患者的ALT和AST水平均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组在治疗12 周后对ALT 水平的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时，在其复常率方面，治疗12周后，治疗组患者的ALT、AST 复常率分别为92.0%（46/50）和96.0%（48/50），均明显高于对照组的56.0%（28/50）和50.0%（25/50），差异均有统计学意义（P＜0.05），表明具有疏肝健脾作用的和合疏养方配合恩替卡韦可以有效促进乙肝肝纤维化患者肝功能的恢复，这与张燕等[21]的研究结果基本一致。在LSM 值的改善方面，治疗后各观察时点，2 组患者的LSM 值均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组在治疗48周后对LSM值的降低作用略优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明以疏肝健脾法组方而成的和合疏养方治疗乙肝肝纤维化可以有效减轻或逆转肝纤维化，这与刘中景等[22]运用疏肝健脾化瘀法治疗早期肝硬化患者所得出的结论基本一致。在中医证候评分方面，治疗48周后，2组患者的中医证候评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明以疏肝健脾法组方而成的和合疏养方治疗乙肝肝纤维化，可以明显改善患者临床症状，发挥中医药治疗慢性病的优势，与既往的研究结果相一致[23]。张智等[20]通过运用疏肝健脾法治疗30例肝纤维化肝郁脾虚型患者，也取得了较为满意的临床疗效，不仅能明显改善患者临床症状，还能促进肝纤4项的复常及LSM值的下降。

综上所述，本研究通过多项指标综合评估乙肝肝纤维化患者的疗效情况，表明了运用疏肝健脾法治疗乙肝肝纤维化的临床疗效突出，但也存在一定缺陷，如虽然所有患者都通过一次肝穿确诊了肝纤维化的病情，但二次肝穿病例太少，难以从金标准角度去衡量逆转乙肝肝纤维化的疗效，其次本研究的样本量较小及随访周期较短等均在一定程度上限制了评价效果，故确切的结论有待今后进一步深入研究和探讨。