咪达唑仑治疗小儿惊厥性癫痫持续状态的效果及对血清学指标的影响*

索桂海，郑玉芹，吴尤佳

（南通大学附属医院儿科，江苏226001）

小儿惊厥性癫痫持续状态（convulsive status epilepticus，CSE）是儿童时期最常见的危及生命的神经系统疾病，严重影响儿童、家庭以及社会保健系统。病因和处理措施是决定CSE 预后的两个重要因素[1]，及时有效的治疗可以有效减少长时间惊厥导致的大脑不可逆性损伤。目前临床上多采用地西泮联合苯巴比妥治疗，虽然能有效控制部分患儿CSE，但呼吸抑制等不良反应及相关后遗症发生率较高[2]。咪达唑仑为新型苯二氮卓类药物，具有镇静、催眠、抗焦虑及肌肉松弛等作用，能有效控制癫痫持续状态，安全性高[3]。本研究选择我科2017年1月—2020年1月收治的CSE 儿童60例，探讨咪达唑仑在小儿CSE 中的疗效及对相关血清学指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 CSE 患儿60例，随机分为对照组和观察组各30例。对照组中男性18例，女性12例；年龄1月～13岁，平均6.13±2.72岁；入院前惊厥持续时间30～90 min；病因：特发性癫痫9例，中枢神经系统感染14例，脑出血5例，其他2例；发作类型：全面性发作23例，部分性发作7例。观察组中男性16例，女性14例；年龄2月～14岁，平均5.73±2.45岁；入院前惊厥持续时间30～110 min；病因：特发性癫痫10例，中枢神经系统感染13例，脑出血4例，其他3例；发作类型：全面性发作25例，部分性发作5例。两组患儿性别、发病年龄、入院前惊厥持续时间、病因及发作类型比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：（1）年龄1月～14岁；（2）符合CSE 诊断：一次惊厥发作持续30分钟以上，或反复多次发作持续30分钟以上，且发作间期意识不清[4]。排除标准：（1）临床资料不完整者；（2）对本研究中药物过敏者；（3）既往有严重肝肾功能不全、免疫功能缺陷或严重精神疾患者。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有患儿家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患儿入院后均予心电血氧饱和度监护、吸氧、开通静脉通道、保护脑细胞及降颅压等常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予地西泮0.3～0.5 mg/kg 静推，最大量不超过10 mg，30分钟后给予苯巴比妥20 mg/kg 推注，最大剂量不超过200 mg，一日4 次。观察组在常规治疗基础上先给予咪达唑仑0.1～0.3 mg/kg 静推，再按1 μg/kg·min 静脉泵入，15分钟后症状未能控制者，每15分钟增加1 μg/kg·min，最大量不超过20 μg/kg，患儿症状消失后可按该剂量继续静脉泵入24 小时，此后逐渐减量直至停药。

1.3 观察指标 （1）临床疗效[5]：基本控制：发作严重程度改善，频率减少80%以上；显效：发作严重程度改善，频率减少50%～79%；有效：发作严重程度有所改善，频率减少小于50%；无效：发作严重程度、频次均无改变甚至加重。总有效率=（基本控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）治疗期间不良反应：呼吸抑制、一过性低血压、心率异常等。（3）脑功能预后评估：出院时采用小儿大脑及整体表现分类量表（pediatric cerebral and overall performance category scale，PCOPCS）评定预后，评分1~2分代表预后良好，3~4分代表预后不良，5~6分代表严重预后不良[6]。（4）血清学指标：治疗前及治疗10天后采集患儿全血标本3 mL，离心后取上清，采用ELISA法检测神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100β 蛋白及IL-6 水平。

1.4 统计学处理 应用SPSS 20.0 统计学软件分析处理数据。计数资料以率表示，差异性比较采用χ2检验，两组间等级资料比较采用秩和检验，计量资料以±s表示，差异性比较采用t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率86.7%，高于对照组的63.3%，差异有统计学意义（χ2=4.356，P=0.037）。见表1。

表1 两组临床治疗效果比较例（%）

2.2 两组不良反应比较 观察组不良反应发生率10.0%，低于对照组的33.3%，差异有统计学意义（χ2=4.812，P=0.028）。见表2。

表2 两组不良反应发生率比较例（%）

2.3 两组血清学指标比较 治疗前两组血清S100β蛋白、NSE、IL-6 表达水平差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组血清S100β 蛋白、NSE、IL-6 水平较对照组降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组血清学指标比较

2.4 两组脑功能近期预后比较 观察组脑功能近期预后良好24例（80.0%），预后不良4例（13.3%），严重预后不良2例（6.7%）；对照组预后良好17例（56.7%），预后不良7例（23.3%），严重预后不良6例（20.0%），观察组脑功能近期预后优于对照组，差异有统计学意义（Z=-1.983，P=0.048）。

3 讨 论

癫痫持续状态为一种急性状态，可能会产生严重后果，如神经元损害、死亡和神经网络的改变。CSE 在儿童期比成年期更常见[7]，儿童CSE 的年发病率估计为10～38/10 万，死亡率0%～7.5%[8]。发展中国家由中枢神经系统感染继发的CSE 发病率较高，且好发于5岁以下儿童[9]。有证据显示CSE 与运动、认知和（或）行为损害相关[10]。CSE 是一个动态过程，可能与GABA 受体迅速内化导致的γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制作用进行性损害有关。α-氨基3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）和N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体从突触下位点移动到突触膜可能导致进一步的过度兴奋。CSE 如果不治疗或治疗不充分，可能导致难以终止的惊厥发作和脑电图的进行性改变，增加治疗的难治性，造成潜在的神经元损伤和细胞死亡。2015年国际癫痫联盟（ILAE）的一份报告强调CSE 早期给予有效抗惊厥治疗的重要性，建议CSE 的治疗最好在5分钟左右开始，因为在这个时间点上负责终止癫痫发作的机制连续失效以及过度兴奋性机制的启动变得更突出[11]。目前临床上常用治疗CSE 的药物是地西泮联合苯巴比妥，可以缓解或控制惊厥持续状态，避免或减轻脑损伤。地西泮是常用的一线抗惊厥药物，GABA-A 受体是大脑内大多数快速抑制性神经传递的基础，地西泮通过正向调节该受体，增强抑制性信号，从而终止癫痫持续状态[12]。地西泮脂溶性高，起效快，能快速在脑内达峰值，但作用时间较短，一般只能维持30 min[13]。此外，地西泮容易增加患儿呼吸道分泌物，造成呼吸道阻塞，引发呼吸抑制，安全性较差[14]。苯巴比妥属于二线抗惊厥药，半衰期较长，起效时间长，能有效抑制脑干网状结构激活系统，具有催眠和镇定效果，同时可以提高患儿惊厥发作的阀值，对局部及全身性CSE 均有效，但可能导致血流动力学不稳定和中枢、呼吸抑制[15]。两种药物联用能增强止惊效果，但也增加了不良反应发生率。

咪达唑仑是一种化学合成的咪达唑苯二氮卓衍生物，具备催眠、镇静、麻醉和抗焦虑等药理作用，且拥有很强的抗惊厥作用。由于该药水溶性，易稀释，可持续静脉输注，不会产生积聚，适合快速及长期输注，已广泛应用于包括儿童在内的患者。已有很多国内外研究报道咪达唑仑用于癫痫持续状态的良好疗效和安全性[16-18]。最近一项Meta分析显示，三种治疗癫痫持续状态的一线苯二氮卓类药物劳拉西泮、地西泮和咪达唑仑比较，咪达唑仑在抑制癫痫发作方面效果最好，劳拉西泮和咪达唑仑的呼吸抑制风险较地西泮更低[19]。各种指南推荐静脉注射咪达唑仑治疗CSE[20]。本研究发现观察组临床有效率显著高于对照组，近期脑功能预后优于对照组，而不良反应发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），与高玉婷等[21]研究结果相似。

近年来寻找脑损伤的血清标志物成为研究热点，人们期望通过检测血清标志物来判断有无脑损伤、脑损伤严重程度及预后，以指导治疗、评判治疗效果及推断预后。与其他检测脑损伤方法如影像学、脑脊液检测等相比，血清脑损伤标志物具有特有的优点，血液采集简单，不受病情限制，适用于因病情严重无法行影像学检查的患者。此外，对影像学尚未出现异常的脑损伤，血清脑损伤标记物可出现异常，以指导早期治疗，减少后遗症，改善预后。本研究检测治疗前后NSE、S100β 蛋白、IL-6 三种脑损伤血清标志物水平变化。NSE 表达于中枢神经系统神经元和神经内分泌细胞内，能特异性反映早期神经元损伤，在脑外伤、惊厥、缺氧缺血性脑病中均升高[22-24]，且在影像学征象表现前即可升高，其脑脊液及血清中的水平与神经损伤严重性及预后密切相关[25]。S100β 主要表达于胶质细胞中，其水平升高是星形胶质细胞损伤和死亡的标志，与患者临床状况、影像学表现和预后密切相关。神经元、星形胶质细胞及小胶质细胞表达IL-6，与脑损伤严重性及颅内压增高相关。当脑损伤时脑细胞膜完整性受到破坏，NSE、S100β、IL-6 释放到血液中，引起血清水平升高，三者均可反映脑损伤程度、评判治疗效果和预测临床预后[22]。本研究结果显示，两组治疗后NSE、S100β、IL-6 均较治疗前下降，但观察组较对照组更低，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示地西泮联合苯巴比妥和咪达唑仑两种方案均可有效减轻脑损伤，但咪达唑仑效果优于地西泮联合苯巴比妥。

综上所述，咪达唑仑治疗儿童CSE 疗效好，安全性高，可促进脑损伤恢复，改善脑功能预后，值得临床上应用。