七叶皂苷钠联合局部亚低温、强化降压治疗外伤性脑水肿效果及机制探讨

李艳，苏成标，陈真富，李超，吴彪

广东医科大学附属第二医院，广东湛江524000

外伤性脑水肿是颅脑外伤后继发性病理损伤之一，是导致患者病情恶化的重要因素[1]，目前尚无特效疗法。既往临床研究发现，脑水肿、血肿增大等继发性病理损伤均与患者血压升高密切相关[2]，因此多予以早期强化降压治疗，可有效阻止血肿增大，但在改善脑水肿方面效果欠佳，不利于患者神经及整体功能恢复。局部亚低温可缓解颅脑外伤、脑出血等急性脑损伤所致脑水肿占位效应，通过多种通路实现神经保护作用，是目前临床治疗脑水肿常用方式。七叶皂苷钠具有抗炎、抗渗出等作用，在改善局部血液循环、纠正脑功能失常方面均有良好效果。本研究首次将上述三种治疗方案联合应用于外伤性脑水肿患者的治疗，并从氧化应激、炎症反应、脑动脉血流等方面分析其治疗效果，以期为临床治疗提供科学、充足依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经广东医科大学附属第二医院医学伦理委员会同意，选取2016年6月～2018年6月收治的外伤性脑水肿患者。纳入标准：①有明确颅脑外伤史，颅脑CT、MRI检查可见血肿病灶周围存在水肿带；②影像学检查显示血肿体积<30 mL，无手术指征；③均于受伤6 h内入院；④各项基础生命体征基本正常；⑤无昏迷、休克体征；⑥患者家属均知情本研究并签署同意书。排除标准：①多发脑挫裂伤、脑干损伤；②合并颅内肿瘤、血管结构异常或其他脑部疾病；③有心、肝、肾等重要器官功能障碍或恶性肿瘤；④存在多发性损伤或复合伤；⑤凝血、免疫功能异常；⑥对本研究所用治疗方案存在使用禁忌证；⑦处于妊娠、哺乳期；⑧近半年内有中大型手术、严重创伤及心脑血管事件史；⑨合并感染或近1个月内有感染病史。共纳入患者102例，按随机数字表法分为对照A组、对照B组、联合组各34例。对照A组男19例、女15例，年龄(40.97±7.45)岁，伤后入院时间(3.42±1.15)h，受伤原因为交通意外17例、高处坠落12例、打击伤5例，脑损伤类型为硬膜外血肿15例、脑内血肿11例、硬膜下血肿5例、其他3例，GCS(12.02±1.40)分；对照B组男20例、女14例，年龄(41.35±7.56)岁，伤后入院时间(3.50±1.12)h，受伤原因为交通意外20例、高处坠落10例、打击伤4例，脑损伤类型为硬膜外血肿15例、脑内血肿9例、硬膜下血肿7例、其他3例，GCS(11.74±1.36)分；联合组男21例、女13例，年龄(40.22±7.59)岁，伤后入院时间(3.25±1.11)h，受伤原因为交通意外18例、高处坠落10例、打击伤6例，脑损伤类型为硬膜外血肿13例、脑内血肿10例、硬膜下血肿7例、其他4例，GCS(11.86±1.42)分。各组性别、年龄、受伤时间等基础资料具有可比性。

1.2 治疗方法 各组均采取常规治疗，包括吸氧、绝对卧床、动态监测基本生命体征及意识状态、营养支持、20%甘露醇注射液脱水治疗，并根据患者情况予以适当止血剂、抗生素、防治应激性溃疡等对症处理。对照A组同时予以强化降压治疗：收缩压≥150 mmHg时，将50 mg硝普钠加入50 mL注射用生理盐水中混匀，采用微量泵静脉泵注，初始剂量为10 μg/min，后根据患者血压状态调整剂量，使收缩压在1 h内降至目标值(≤140 mmHg)；持续用药维持血压平稳24 h，用药期间持续监测患者血压变化。对照B组在对照A组基础上再采取局部亚低温治疗：采用日本Medical System降温头盔(MAC8)，绑定探针感知鼓膜温度；首先在头盔中注入冷水使温度保持为5 ℃，维持局部亚低温状态10 d后，予以复温；约每4 h复温1 ℃，使患者体温在12 h后恢复至37 ℃。联合组在对照B组基础上加用七叶皂苷钠治疗：将10 mg七叶皂苷钠(无锡凯夫制药有限公司，国药准字H20003913)加入250 mL注射用生理盐水中静脉滴注，2次/天。三组均连续治疗14 d。

1.3 疗效评价指标及方法 ①临床疗效：显效为临床表现、体征均显著改善，脑水肿体积较治疗前减小30%以上；好转为临床表现、体征均一定程度缓解，脑水肿体积较治疗前减小25%～30%；无效为未达上述标准或病情加重。总有效率=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。②神经功能：治疗前及治疗7、14 d时行NIHSS，总分0～42分，评分越高神经功能越差。③脑水肿体积、颅内压：治疗前及治疗7、14 d时，采用64排容积CT行颅脑平扫，以水肿最大层面为中心，获取影像学图片，以多田公式计算脑水肿体积；以无创伤颅内压测量仪(重庆名希，MICP-1A型)实施颅内压测定。④氧化应激、炎症指标：治疗前及治疗7、14 d时，采集晨起空腹肘外周静脉血，离心后取血清，采用全自动生化分析仪以ELISA法测定氧化应激指标[脂质过氧化物(LPO)、活性氧(ROS)]及炎症因子[白细胞介素1β(IL-1β)、P-选择素(PS)]。⑤脑动脉血流速度：治疗前及治疗7、14 d时，采用经颅多普勒超声仪(德国，TC-2000型)实施颅脑扫描，以2 MHz脉冲探头检测大脑中动脉、后动脉、前动脉血液流速。

2 结果

2.1 各组临床疗效比较 联合组显效12例、好转19例、无效3例、总有效率91.18%，对照A组分别为8、10、16例及52.94%，对照B组分别为10、12、12例及64.71%；联合组治疗总有效率高于对照A组、对照B组(P均<0.05)，对照A组和对照B组治疗总有效率差异无统计学意义。

2.2 各组治疗前后NIHSS、脑水肿体积、颅内压比较 治疗前、治疗7 d各组NIHSS、脑水肿体积、颅内压比较差异无统计学意义，治疗14 d联合组NIHSS、脑水肿体积、颅内压低于对照A组、对照B组，且对照B组低于对照A组(P均<0.05)。见表1。

表1 各组治疗前后NIHSS、脑水肿体积、颅内压比较

2.3 各组治疗前后血清LPO、ROS、IL-1β、PS水平比较 治疗前各组血清指标差异无统计学意义，治疗7、14 d联合组血清LPO、ROS、IL-1β、PS水平低于对照A组、对照B组，且对照B组低于对照A组(P均<0.05)。见表2。

2.4 各组治疗前后脑动脉血流速度比较 治疗前、治疗7 d各组脑动脉血流速度差异无统计学意义，治疗14 d联合组脑中动脉、后动脉、前动脉血流速度高于对照A组、对照B组，且对照B组高于对照A组(P均<0.05)。见表3。

3 讨论

毛细血管通透性破坏、局部脑组织缺血是引起外伤性脑水肿的重要原因[3]，可使颅内压升高，脑组织受压，进而加重局部组织缺血缺氧程度，使患者出现一定程度神经功能损伤及脑动脉血流异常[4]；同时，血压升高还可加剧脑水肿，是导致神经功能逐渐恶化的重要因素[5]。

以控制脑水肿、恢复局部脑血流状态及神经功能为主要治疗目标，本研究在强化降压基础上采用七叶皂苷钠、局部亚低温联合方案对外伤性脑水肿患者实施治疗。其中强化降压可通过早期快速降低血压，控制脑血肿扩大，可一定程度控制病情进展，但在减轻脑水肿方面效果不理想[6]。局部亚低温是临床常用的防治脑水肿方案，可通过降低局部体温减少脑组织能量利用率及氧耗量，进而使细胞缺血缺氧耐受性增强；同时减轻脑组织兴奋性毒性损伤，抑制脑细胞结构蛋白破坏，保护脑细胞结构及功能[7,8]。七叶皂苷钠是天然提取的含酯键三萜皂苷，具有清除氧自由基、调节血脑屏障通透性、改善血液循环等作用，同时可通过促进内皮质醇类激素合成释放发挥抗炎作用，保护脑神经及血管内皮功能[9]。郝铭等[10]研究表明，在甘露醇基础上辅以七叶皂苷钠治疗可有效促进创伤性脑水肿患者水肿消除，降低颅内压，改善局部微循环，减轻神经缺损症状。本研究结果显示，联合组治疗总有效率高于对照A组、对照B组，治疗14 d的NIHSS、脑水肿体积、颅内压低于对照A组、对照B组。由此可见，七叶皂苷钠可在外伤性脑水肿患者的治疗中发挥积极作用，可能与其清除自由基、稳定血管内皮细胞等功能有关；七叶皂苷钠还可有效降低毛细血管通透性，减少渗出，进而促进细胞内水肿消除，使脑水肿所致神经损伤得到直接改善。因此，在强化降压、局部亚低温基础上联合应用七叶皂苷钠，可显著控制外伤性脑水肿患者脑水肿状态，进而降低颅内压，促进患者神经功能恢复。但是，本研究显示，治疗14 d对照B组NIHSS、脑水肿体积、颅内压均低于对照A组，而两组治疗总有效率比较无明显差异，可能是本研究所选例数较少导致临床疗效差异不显著。

表2 各组治疗前后血清LPO、ROS、IL-1β、PS水平比较

表3 各组治疗前后脑动脉血流速度比较

既往临床对脑水肿治疗效果的分析多局限于水肿体积、神经功能等指标，鲜有脑动脉血流动力学、氧化应激方面的相关报道。为给临床治疗提供更加科学、充足的数据支持，本研究在此基础上围绕脑动脉血流、氧化应激、炎症因子等进一步分析。微血管灌注不足是发生外伤性脑水肿的主要因素[11]，可诱导自由基过度生成，进而损伤血管内皮细胞，增加LPO、ROS等因子释放。LPO属代表性活性氧自由基，其水平异常升高可引起脂质过氧化，使脑细胞进一步损伤，加剧脑水肿[12]；脑组织局部缺血可使细胞膜磷脂中不饱和脂肪酸过氧化产生大量ROS，血清ROS水平与脑水肿体积呈正相关[13]。此外，炎症因子也是颅脑外伤后脑水肿发生的重要诱因。IL-1β、PS均可参与脑水肿发生发展及继发性脑损伤，是反映脑细胞炎症损伤程度的重要指标[14]。水肿脑组织压迫、炎症反应均可对脑组织血液循环造成影响，因此，脑动脉血流状态也是反映整体治疗效果的重要指标[15]。本研究发现，在强化降压基础上采用七叶皂苷钠、局部亚低温联合治疗可有效提升外伤性脑水肿患者脑动脉血流速度，同时减轻局部氧化应激及炎症反应，整体效果良好。由此可见，在强化降压等治疗基础上采用七叶皂苷钠联合局部亚低温方案治疗可通过抑制局部氧化应激及炎症反应使脑水肿得到有效控制，进而降低颅内压，促进脑动脉血流状态恢复，改善脑细胞缺血缺氧状态，加速神经功能提升，整体效果显著，值得临床参考应用。