消化系统肉瘤样癌22例临床病理分析

李 琛，王华颖，李琳琳，吴燕妮，刘广珍，刘小芳，李凤朝，刘 慧

肉瘤样癌是一种罕见的、分化差的、侵袭性恶性肿瘤，可发生于头颈部、甲状腺、乳腺、泌尿生殖系统、食管、肺等部位，患者就诊时常已有局部淋巴结转移或远处转移[1-2]。消化系统的肉瘤样癌发病率低，且由于组织学形态的双相性、复杂性，使得其在临床及病理诊断工作中易误诊、漏诊。本文回顾性分析22例消化系统肉瘤样癌的临床病理及免疫表型等特征，并复习相关文献，探讨其相关的发病机制、诊断、鉴别诊断及治疗情况，旨在提高人们对该肿瘤的重视，以便更准确地指导临床治疗。

1 材料与方法

1.1 材料收集2010～2019年徐州医科大学附属医院诊治的22例消化系统肉瘤样癌，其中女性8例，男性14例，年龄52～83岁，中位年龄61岁。由3名高年资病理医师独立对全部病例的病理切片重新阅片。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，脱水、透明、浸蜡、包埋、切片，二甲苯脱蜡和乙醇梯度脱水，苏木精液染色5 min，1%盐酸乙醇1～3 s，0.5%伊红液染色1～3 min，中性树胶封固，镜下观察。免疫组化染色采用Benchmark XT全自动免疫组化仪，所用一抗CKpan、CK7、CK19、CK8、CK18、AFP、S-100、vimentin、desmin、SMA、p40、Ki-67、CD117、DOG1均购自中杉金桥公司。根据一抗要求进行抗原修复，具体操作步骤严格参照试剂盒说明书。染色过程中设阳性及阴性对照。阳性对照采用已知阳性切片，阴性对照用PBS代替一抗。对免疫组化结果进行双盲阅片，以细胞膜线性沉着，胞质或胞核有棕黄色颗粒沉着为阳性。

2 结果

2.1 临床特征22例中女性8例，男性14例，年龄52～83岁，中位年龄61岁。男女比约2 ∶1；肿瘤部位：食管9例(41%)，肝脏7例(32%)，胆囊胆管3例(14%)，胃2例(9%)，小肠1例(4%)；临床表现：食管部位者多为进食哽噎、胸骨后疼痛；其他部位表现为腹部的持续性或阵发性加重性疼痛。病程4个月～4年，伴有神经、脉管侵犯者4例，有淋巴结转移者4例，临床行手术根治术，辅以联合放、化疗。随访2年以上者3例，其中1例随访6年，患者均健在；随访6个月以上者5例，死亡3例，健在2例；1例食管肉瘤样癌患者罹患鳞状细胞癌4年，其间行5次放、化疗，4年后活检诊断为肉瘤样癌，出院不久后死亡；其余病例失访(表1)。

表1 22例消化系统肉瘤样癌的临床资料

2.2 病理检查

2.2.1眼观 本组消化道病例多为息肉样隆起型肿物、部分病例为溃疡性肿物；胆囊胆管为隆起型或浸润性生长的肿物，肝脏为灰白色体积较大的肿瘤，多伴坏死，部分呈鱼肉状。肿瘤最大径2～13 cm，单发或多发，1例胃多发肿瘤肉眼观同时具有隆起型和溃疡型肿块。

2.2.2镜检 肿瘤通常有分化好的鳞状细胞癌、腺癌、肝细胞性肝癌、胆管细胞癌等成分(图1)；肿瘤含有长梭形或短梭形肿瘤细胞，梭形细胞区域肿瘤具有不同程度的异型，部分病例梭形细胞虽有异型，但形态较一致，核分裂象少见，另一部分病例呈未分化肉瘤样改变，常伴坏死，细胞异型性明显，可见多核、巨核细胞，呈多形性，部分核分裂象可高达20个/10 HPF，病理性核分裂象多见(图2)；肉瘤样区域可伴有间质硬化，黏液变，弥漫炎症细胞浸润等表现；部分病例伴有异源性分化，如含有较多破骨样多核巨细胞，伴骨、软骨肉瘤区域(图3、4)，1例见横纹肌母细胞样形态。

图1 伴有分化好的腺癌(胆管细胞癌)成分的肉瘤样癌，肉瘤样区域内较多炎症细胞浸润 图2 肿瘤细胞呈多形性，内含有多核，巨核细胞，核分裂活跃 图3 肉瘤样区域骨肉瘤成分 图4 软骨肉瘤分化区域 图5 食管鳞状细胞癌分化好的癌区域CKpan强阳性(左上角)，梭形细胞区域仅部分表达，EnVision法 图6 食管肉瘤样癌梭形细胞区域p40部分区域阳性，EnVision法

2.3 免疫表型肿瘤细胞分化好的癌区域CKpan(图5)、CK8、CK18、CK7、CK19均有不同程度阳性，vimentin阴性。肉瘤样区域vimentin阳性，CKpan、p40呈不同程度(图6)、不同数量的阳性，desmin、SMA部分区域阳性，S-100、CD117、DOG1阴性，Ki-67增殖指数30%～70%。

3 讨论

肉瘤样癌是一种基于上皮性恶性肿瘤形态学出现恶性梭形细胞等肉瘤样区域做出的病理诊断，是一种罕见的双相型肿瘤，文献报道可有梭形细胞癌、巨细胞癌、多形细胞癌等组织学类型[3]。以往发生在肺、食管的肉瘤样癌相对多见，但其它消化系统的肉瘤样癌较罕见。肉瘤样癌好发于中老年人，本组患者最低年龄为52岁，中位年龄61岁，关于肉瘤样癌的发病机制尚不清楚，较为公认的是这些恶性梭形细胞起源于肿瘤细胞的化生[4]。研究表明，上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)与肉瘤样癌的发生密切相关。TGF-β、Notch、Wnt等信号途径可诱导EMT，在上皮成分转化成肉瘤样细胞的过程中起重要作用。既往接受过化疗、放疗、反复介入治疗的老年患者出现肉瘤样癌的的报道较多[5]，本组1例食管鳞状细胞癌患者经多次放疗后出现了肉瘤样癌的病理改变；同时经过一段时间放、化疗的肉瘤样变患者对治疗的敏感性会大大降低[6]。

肉瘤样癌典型的生长模式以及普通浸润性癌/原味癌的存在是区别于其他梭形细胞肿瘤的重要特征。如果消化道肿瘤仅存在肉瘤样区域，未发现典型癌的区域，需要充分取材排除癌变，否则极有可能误诊。本组病例肿瘤细胞不同程度地表达CKpan、CK8、CK18、p40等上皮样标志物，也有部分肉瘤样区域上皮标志物阴性；肉瘤样区域vimentin阳性，Ki-67增殖指数较高。免疫组化标记上皮样标志物阴性并不能排除肉瘤样癌的可能性，因为肿瘤内的上皮分化高度可变，上皮成分的表型会发生进行性的改变，其分化为梭形间质，细胞极性丧失，间质基质形成，vimentin表达增加，角蛋白表达减少。

肉瘤样癌易与发生于消化道的软组织肿瘤混淆，两者的起源存在本质性差异，治疗及预后大相径庭，临床工作中需要谨慎鉴别。(1)平滑肌肉瘤：消化道的平滑肌肉瘤多位于消化道壁内，无上皮成分，免疫组化表达SMA、desmin，不表达角蛋白，肿瘤细胞梭形、胞质嗜酸性；肉瘤样癌梭形细胞区域有可能表达SMA，但多数呈局灶微弱阳性。(2)梭形细胞横纹肌肉瘤：横纹肌肉瘤好发于头颈部，消化系统也有病例报道，镜下可见横纹及横纹肌母细胞，免疫组化表达desmin、myogenin、MyoD1等，少量表达SMA，但表达的强度弱，范围局限；肉瘤样癌免疫组化表达上皮标志物，无横纹肌标志物的表达。(3)双相型滑膜肉瘤：其主要发生于四肢大关节旁，消化道及其他实质性器官罕见，其与肉瘤样癌均是双相型肿瘤，滑膜肉瘤免疫组化标记上皮性标志物角蛋白、EMA等阳性。Calponin、BCL-2、TLE1等可阳性，但多数抗体缺乏特异性。超过90%的滑膜肉瘤存在t(X；18)(p11.2；q11.2)，通过FISH检测SYT-SSX融合基因可确诊。(4)胃肠道间质瘤：其是消化道常见的肿瘤，诊断为胃肠的肉瘤样癌，如果无明确的分化好的腺癌区域，一定要通过免疫组化标记CD117、DOG1及检测C-Kit基因排除胃肠道间质瘤的可能。(5)恶性外周神经鞘瘤：消化系统恶性外周神经鞘瘤不常见，其诊断要求有证据证明其起源于外周神经，或起源于已存在的良性神经肿瘤，或形态学及免疫表型证明有施万细胞分化[7]，当恶性外周神经鞘瘤伴有腺样分化时，需与肉瘤样癌鉴别，恶性外周神经鞘瘤免疫组化标记S-100、SOX10阳性，H3K27me3失表达。肉瘤样癌免疫组化标记S-100、SOX10阴性。(6)上皮样肉瘤：常见于年轻人四肢皮肤，肿瘤多呈结节状生长伴中央坏死，形态学呈双相型，与肉瘤样癌鉴别困难，前者免疫组化标记INI-1失表达可协助鉴别。(7)胃母细胞瘤：生物学行为低度恶性，细胞异型程度远不及肉瘤样癌，且发病年龄较小，多为青年人和儿童，梭形细胞表达CD10、CD56，不表达上皮性标志物。

消化系统肉瘤样癌的治疗多采用手术切除，术后辅以放、化疗[8-9]，靶向治疗的探索也在进行中。早期肉瘤样癌的患者行肿瘤根治术及淋巴结清扫术可获得较好的预后。晚期患者通常要行放、化疗，本组病例50%的患者属临床Ⅲ期，一部分肉瘤样癌患者放、化疗的效果不确定，可能无法提高生存率[10-11]。肉瘤样癌侵袭性高，预后较普通癌差，但食管肉瘤样癌的3年生存率(约60%)明显高于经典食管鳞状细胞癌。食管肉瘤样癌普遍存在TP53突变，部分病例有酪氨酸激酶受体基因的突变和错配修复蛋白基因的突变，有研究报道了其常见的多种分子通路，而且揭示了个体间的遗传异质性。且在大多数患者中发现了临床可操作的突变，这表明使用靶向药物有可能提高该疾病的长期生存率[12]，其他消化器官的相关研究由于病例数有限，可能还需要更长时间的积累。肿瘤的大小、浸润深度、分期、角蛋白表达、患者的免疫状况等均被认为是重要的预后因素，此外早诊断、早治疗的患者预后较好[13]。值得一提的是GATA-3表达被认为可以运用到肉瘤样癌的预后分析上[14]。