肾集合管癌8例临床病理分析

徐 亮，王杜娟，王 雪，韩 亮，黄述斌，王朝夫

肾集合管癌(collecting ducts carcinoma, CDC)又称Bellini管癌，是向肾髓质集合管上皮细胞分化的一种少见的侵袭性强的肾上皮性肿瘤。该肿瘤与多种高级别肾细胞癌在形态上具有交叉性，本文收集8例CDC，结合其临床病理学特征、免疫表型并复习相关文献，以便更好的认识CDC。

1 材料与方法

1.1 材料收集上海交通大学附属瑞金医院2016年1月～2018年9月收治的3例CDC和会诊病例5例。

1.2 方法3例标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，5例原组织蜡块重新切片，HE染色，光镜观察，8例均采用EnVision法行免疫组化染色，所用抗体PAX8、CD10、CK7、vimentin、CK34βE12、GATA3、Ki-67、CK(AE1/AE3)、P504s、FH、CK8和CK19均购自Dako公司。

2 结果

2.1 临床特征8例CDC患者平均发病年龄55.5岁，男性3例，女性5例。7例位于右肾，1例位于左肾。主要临床症状为血尿伴腰痛7例，夜尿增多1例(表1)，CT示1例患者右肾中上极肾门区弥漫性生长肿块(图1)。8例患者经随访确认均无皮肤多发的平滑肌瘤，尤其女性患者均无子宫平滑肌瘤病史。

图1 例1：CT示右肾中上极团块状软组织影 图2 肿瘤周围集合管呈不典型性，并有移行 图3 肿瘤呈不明显的管状结构及伴随中性粒细胞浸润 图4 肿瘤呈巢状结构 图5 肿瘤细胞FH阳性，EnVision两步法 图6 肿瘤细胞CK34βE12弥漫阳性，EnVision两步法

表1 8例肾集合管癌的临床特征及预后情况

2.2 眼观除会诊病例外，3例CDC患者均行肾根治性切除术。肿瘤直径3.0～5.0 cm，均位于肾脏髓质或髓质与肾盂交界处。3例肿块均无完整包膜，边界欠清，肿瘤切面灰白色，局部灰褐色。

2.3 镜检镜下肿瘤细胞形成不规则的管状及小管状，与周围正常肾脏集合管边界不清，具有移行的过程，小管被覆单层立方上皮，间质变化较多(图2～4)。

2.4 免疫表型瘤细胞弥漫表达PAX8、vimentin、FH(图5)，不同程度表达CK34βE12(图6)、CK(AE1/AE3)、CK7、CK8、CK19、CD10，不表达GATA3，Ki-67平均增殖指数为30%。

2.5 随访结果8例患者均获得随访，随访时间12～37个月。1例患者术后行针对PD-L1靶向药(药物名称不详)的辅助治疗；5例患者于术后12个月内死亡。

3 讨论

CDC约占所有肾肿瘤的1%，男女比约2 ∶1，发病年龄13～83岁，平均53岁，临床症状无特异性，主要表现为腹痛腰痛、肉眼血尿、体重减轻和影像学腹部肿块，起病隐匿，易侵犯肾周及脂肪组织，较早发生转移，2/3的患者在明确诊断2年内死亡[1]。本组8例患者平均年龄55.5岁，与整体年龄相近，临床特征与其他报道相似。

CDC缺乏特异性标记，需结合影像、病理以及必要时行电镜检查综合诊断。CT检查对CDC诊断具有一定的辅助意义，该肿瘤为低血供肿瘤，肿瘤密度高于肾皮质和肾髓质，强化后全过程均低于肾皮质和肾髓质，这与其他肾癌明显不同。电镜检查可见癌细胞有丰富的中间丝，细胞间见桥粒，并可见微囊形成，具有Bellini管上皮细胞特征[2]。

3.1 病理特征至今文献报道CDC仅百余例，其诊断标准不断更新，WHO(2016)诊断标准为6条：累及肾髓质；管状结构为主；具有促结缔组织增生性间质；细胞形态高级别；浸润性生长方式；排除其他肾细胞癌亚型或尿路上皮癌。结合本组病例及最新文献复习，CDC有以下特点：几乎均位于肾中极髓质区，边界不清，向周围肾实质内浸润性生长，无假包膜，可发现卫星病灶；切面黄褐色或灰白色，质地中等，可有出血、坏死及囊性变。CDC镜下组织学结构为管状、管乳头状、管囊状或形成肾小球样形态，伴浸润性导管结构及间质促结缔组织增生反应。细胞形态为立方形、柱状、靴钉样；胞质淡嗜酸性、颗粒状，胞质或腔内可见黏液；细胞核型分级较高，常为Fuhrman 3级和4级；核分裂象多，可见病理性核分裂象。肿瘤常伴随凋亡及凝固性坏死，间质内较多中性粒细胞浸润，肿瘤在肾小管间浸润性生长，肉瘤样或横纹肌样分化常见，周围肾集合管可见不典型增生[3-4]。

CDC的免疫表型具有一定的共同特征，肿瘤细胞同时表达肾上皮细胞标记(PAX2和PAX8)和vimentin，高分子量角蛋白(CK19、CK34βE12)和CK7常呈阳性，30%的肿瘤可出现SMARCB1(INI1)蛋白表达丢失。文献复习并结合本组8例的免疫表型，作者认为采用一组抗体标记(PAX8、CK7、CK34βE12、CD10、vimentin)对CDC的诊断有意义。

分子遗传学方面，各种染色体的畸变及缺失在CDC中较常见，1q、6p、8p、9p、21q及Y染色体经常缺失[1]。Pal等[5]分析了17例CDC的基因改变，发现29%存在NF2基因改变、24%存在SETD2基因改变、18%存在SMARCB1基因改变、12%存在CDKN2A基因改变；PTK3CA、PIK3R2、FBXW7、BAP1、DNMT3A、HRAS基因各有6%的患者发生改变，所以CDC发生的分子机制比较复杂。综合目前研究结果，尚未发现特异性的分子检测指标。

3.2 鉴别诊断CDC是高侵袭性肾恶性肿瘤，进展迅速，预后差，需与发生于肾盂或肾髓质的其他疾病进行鉴别。(1)黄色肉芽肿性肾盂肾炎：常由泡沫细胞、组织细胞、多核巨细胞和其他炎性细胞等构成肉芽肿样结构，伴有纤维结缔组织增生及肾间质毛细血管增生、扩张和充血。(2)透明细胞肾细胞癌：肿块与周围肾组织界限清楚，癌细胞胞质透明或嗜酸，有特征性纤细血管网，部分区域可以出现其他组织学结构，如肉瘤样结构、纤维黏液样间质、钙化和骨化。免疫表型：CK7常阴性，包括CK14和CK34βE12在内的高分子量角蛋白几乎均为阴性。(3)高级别乳头状肾细胞癌：呈膨胀性生长，界限较清，两者HE形态具有重叠，而乳头状癌间质常伴不同程度的泡沫细胞聚集、含铁血黄素沉积和砂砾体的形成，无明显促纤维结缔组织增生反应。分子遗传学7、17号染色体三体性，在男性存在Y染色体丢失，无染色体3p丢失[4]。(4)肾髓质癌：与CDC在形态学及免疫表型上类似，患者伴镰刀性贫血、主要发生于非洲裔年轻人，发病年龄比CDC小(30～40岁)，预后更差，发现时常转移至淋巴结、肺和肝。免疫表型：OCT3/4常阳性，INI-1表达丢失[6-7]。(5)伴腺样分化的尿路上皮癌：高级别尿路上皮癌可为小管和小管乳头结构，癌细胞排列紊乱，胞质嗜酸性或双染，可有黏液分泌，核分裂象易见，常伴尿路上皮的不典型增生和原位癌，间质有炎症性、纤维性及胶原性。免疫表型：p63、CK20和GATA3阳性，分子遗传学常有p53基因的改变。

3.3 治疗及预后由于CDC发病率低，高度恶性，至今尚未发现有效的治疗方法。May等[8]收集95例CDC进行分析，建立了CDC的特异性危险模型，并指出美国麻醉师(ASA)评分3～4分、肿瘤直径>7 cm、远处转移、高Fuhrman核分级和淋巴结血管侵袭是肿瘤预后不良的危险因素。有研究表明HER-2基因扩增[9]、PD-L1表达[10]、中性粒细胞与淋巴细胞数量比值≥4[11]均提示CDC预后较差。Kwon等[12]收集35例CDC，发现临床分期Ⅰ～Ⅲ期患者生存期为69.9个月，而Ⅳ期患者生存期为8.6个月，表明临床分期是CDC预后的重要因素，早诊断和早治疗可以延长患者的生存期。目前干扰素等免疫治疗是CDC的一线治疗药物，但疗效对比尚不明显：苏丽丽和晋龙[2]总结10例CDC中7例短期内死亡，3例存活者并没有相关免疫治疗病史。本组8例患者均获得随访，5例患者于术后12个月内死亡，其中1例患者行PD-L1靶向药治疗，随访19个月，一般情况良好。

综上所述，CDC是一种高度恶性肿瘤，进展快，转移早，病程短，总体预后不良。由于发病率低，至今未发现有效的治疗方法，手术切除仍是CDC的主要治疗方法，靶向治疗可能是术后辅助治疗CDC的有效方案，所以分子遗传学的深入研究可为靶向治疗提供帮助，有望提高患者的生存期。