甲状腺交界性肿瘤40例临床病理特征及预后分析

张 姗，冯振中， 杨宁宁，闫文天，黄雨晨，陈红春，李 楠，秦燕子，蔡兆根

甲状腺交界性肿瘤具有惰性生物学行为，2000年Williams[1]首次提出恶性潜能未定的高分化肿瘤(well differentiated tumours of uncertain malignant potential, WDT-UMP)和恶性潜能未定的滤泡性肿瘤(follicular tumour of uncertain malignant potential, FT-UMP)的概念。WHO(2017)甲状腺肿瘤分类提出甲状腺交界性肿瘤的概念，包括透明变梁状肿瘤(hyalinizing trabecular tumour, HTT)和其他包裹性滤泡性肿瘤[2-3]。包裹性滤泡性肿瘤主要分为恶性潜能未定的肿瘤(tumor of uncertain malignant potential, T-UMP)和具有乳头状核特点的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP)两类[2]。T-UMP按是否有甲状腺乳头状癌核特征(papillary thyroid carcinoma-type nuclear changes, PTC-N)分为两类：FT-UMP指缺乏PTC-N的UMP、WDT-UMP指有明确或不确定性PTC-N的UMP[2-3]。本文回顾性分析40例甲状腺交界性肿瘤，探讨其临床病理学特征、免疫表型及预后，旨在为临床病理诊断和治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2012年1月～2017年12月蚌埠医学院第一附属医院病理科诊断的40例甲状腺交界性肿瘤，其中HTT 1例，WDT-UMP 15例，FT-UMP 17例，NIFTP 7例。临床随访21～74个月。

1.2 方法所有HE染色切片均经两位高年资病理医师复查，标记组织块代表性区域，评估组织学特征。免疫组化染色采用EliVision 法，一抗Galectin-3、TTF-1、Calcitonin、CK19、CD56、MC、Tg、TPO、Syn及Ki-67均购自福州迈新公司，染色步骤严格按试剂盒说明书进行，DAB显色，镜下观察。采用PBS作为阴性对照，试剂盒中提供的阳性片作为阳性对照。

1.3 结果判断TTF-1、Cyclin D1、Ki-67定位于细胞核，CK19、TPO、Tg定位于细胞质，CD56、MC定位于细胞膜，Galectin-3定位于细胞核/细胞质，Syn定位于细胞质/细胞膜。按阳性细胞着色强度计分：未着色为0分，浅棕色为1分，棕黄色为2分，深棕褐色为3分；按阳性细胞数所占百分比计分：阳性细胞数≤5%为0分，6%～25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为3分，76%～100%为4分。将两项得分结果相乘：总分<3分为阴性；3～5分为弱阳性；≥6分为强阳性。

2 结果

2.1 临床特征40例患者中男性8例，女性32例，中位年龄52岁(范围20～80岁)。14例左侧占位，11例右侧占位，15例双侧(及峡部)占位。21例单发，11例多发，8例未见明显结节。所有病例均行单纯甲状腺腺叶切除术，术后未行其他治疗。随访21～74个月：仅2例WDT-UMP发生淋巴结转移，其余预后良好，未见复发及因该病死亡的病例。

2.2 眼观肿瘤中位直径2.2 cm(范围0.4～8.0 cm)，切面灰白、灰红色，23例为单发，12例为多发，5例未见明显结节。其中6例伴囊性变，5例伴钙化，1例伴胶原化。

2.3 镜检

2.3.1HTT 肿瘤界清、无包膜，无血管浸润；呈小梁状生长，小梁间见均质红染的玻璃样物；细胞呈卵圆形或纺锤形，核垂直于小梁的长轴生长；胞质丰富，呈透明嗜酸性，含大量玻璃样物(图1A)。

2.3.2WDT-UMP 肿瘤界清、有包膜，可疑血管浸润，局灶滤泡状增生，核大空染；部分肿瘤间质纤维化，血管丰富，未见明显血管浸润；部分滤泡上皮呈乳头状增生，局部有PTC-N(图1B、C)。

2.3.3FT-UMP 肿瘤包膜完整，以滤泡增生为主，可见滤泡上皮穿插于包膜内，可疑包膜浸润；部分肿瘤见胶原增生，包膜显著增厚伴胶原化，并分割增生的滤泡上皮；部分肿瘤呈结节状增生，可见滤泡垂直于纤维包膜生长，无血管和包膜浸润(图1D、E)。

2.3.4NIFTP 7例肿瘤均界清，有包膜，无血管和包膜侵犯；呈滤泡状生长，有PTC-N；未见砂砾体，核分裂象少见(图1F)。

图1 A.透明变梁状肿瘤细胞拉长呈小梁状生长，小梁间见均质红染玻璃样物；B.恶性潜能未定的高分化肿瘤由高分化滤泡组成，局部呈乳头状结构；C.恶性潜能未定的高分化肿瘤滤泡上皮呈乳头状增生，局部细胞有甲状腺乳头状癌核特征；D.恶性潜能未定的滤泡性肿瘤包膜完整，局部见滤泡上皮穿插于包膜内；E.具有乳头状核特点的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤包膜完整，无血管和包膜侵犯；F.具有乳头状核特点的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤细胞多呈滤泡状生长，细胞核有甲状腺乳头状癌核特征 图2 A.CK19在恶性潜能未定的高分化肿瘤的细胞质及细胞膜中呈强阳性，EliVision法；B.CD56在恶性潜能未定的滤泡性肿瘤细胞膜中呈阳性，EliVision法

2.4 免疫表型甲状腺交界性肿瘤TTF-1均阳性，Galectin-3、Cyclin D1、CK19(图2A)、CD56(图2B)部分阳性，Ki-67增殖指数多数<5%(表1)。

表1 40例甲状腺交界性肿瘤的免疫表型

3 讨论

3.1 临床特征甲状腺交界性肿瘤是一类临床表现倾向良性的肿瘤，生存率较高。其中，HTT于1987年由Carney等[4]首次报道，好发于21～79岁，男女比为1 ∶6。临床症状主要为甲状腺肿大；超声常显示实性回声伴丰富血流信号。WDT-UMP于2000年由Willams[1]首次提出，好发于30～57岁，男女比为1 ∶2。NIFTP于2016年Nikiforov等[5]首次提出，好发于40～60岁，男女比约1 ∶3，后纳入WHO(2017)内分泌肿瘤分类中，与浸润性包裹性甲状腺乳头状癌的滤泡亚型(encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma，EFVPTC)有不同的临床表现[6]，目前认为其倾向良性，预后良好[7]。本组40例患者中男女比为1 ∶4，中位年龄52岁，随访患者仅2例WDT-UMP有淋巴结转移，其余均预后较好，生物学行为倾向良性。

3.2 病理特征该肿瘤具有特定的组织学形态和较明确的诊断标准。HTT包膜较完整，呈小梁状生长，小梁间可见玻璃样变，无脉管、包膜或甲状腺实质的侵犯[8]。WDT-UMP包膜完整，呈滤泡性生长，诊断要点[3]：(1)伴可疑包膜或脉管浸润；(2)具有PTC-N；(3)包裹性滤泡生长模式。FT-UMP多有包膜，由分化好的滤泡上皮组成，可疑包膜侵犯，但缺乏PTC-N。NIFTP是一种具有PTC-N的甲状腺滤泡性的非浸润性肿瘤，诊断标准[3]：(1)有薄却完整的包膜或与周围组织分界明显；(2)滤泡生长模式，无砂砾体；(3)有PTC-N；(4)无淋巴管-血管和包膜侵犯；(5)无肿瘤坏死；(6)低核分裂活性。

免疫表型：肿瘤细胞常高表达甲状腺滤泡上皮性标志，Ki-67增殖指数较低。Zhu等[9]发现，HTT的HBME-1均阴性，CK19和Galectin-3多阴性。Scognamiglio等[10]对WDT-UMP、PTC、甲状腺滤泡腺瘤(follicular adenoma,FA)进行Galectin-3、HBME-1及CK19的标记，FA组基本阴性，PTC组表达强阳性，WDT-UMP组表达介于PTC与FA之间，且显著低于PTC组。NIFTP的Cyclin D1、Galectin-3和CK19可呈不同程度阳性[11]。PD-L1可帮助鉴别NIFTP与EFVPTC，其高表达提示肿瘤预后差[12]。本组TTF-1均阳性，Tg、Galectin-3、CD56、CK19、Ki-67部分阳性，Calcitonin、CgA、S-100均阴性，与文献[8,12]基本一致。

3.3 分子遗传学特征其分子改变和PTC存在明显差异。HTT存在类似甲状腺腺瘤的RET/PTC基因重排，通常无BRAF基因突变[13]。赵翠等[14]在30例WDT-UMP中未检出BRAF突变，仅2例检出RET/PTC基因重排。部分NIFTP与滤泡性肿瘤相似，存在RAS基因突变；而经典的PTC则大多发生BRAF基因突变[5]。Rivera等[15]发现28例NIFTP和EFVPTC中，NIFTP发生RAS突变者占36%，均无BRAF突变；EFVPTC则与此相反。

3.4 鉴别诊断(1)甲状腺髓样癌：肿瘤间质刚果红染色阳性，PAS染色阴性，Calitonin及神经内分泌标志物阳性；HTT间质刚果红染色及PAS染色与之相反。(2)甲状腺滤泡性腺瘤：包膜完整且滤泡局限在包膜内生长，缺乏包膜或血管浸润，缺少PTC-N，可与UMP鉴别。(3)滤泡亚型的浸润性包裹性甲状腺乳头状癌：其临床病理特征与NIFTP相似，前者有小灶包膜和(或)脉管浸润，真性乳头结构>1%，且NIFTP可发生RAS突变但无BRAF突变；EFVPTC则反之。

3.5 治疗及预后手术完整切除是主要治疗方法。Carney等[8]回顾性分析119例HTT均采取单纯甲状腺切除术，多表现良性的形态学及生物学行为，仅1例见血管和包膜侵犯伴肺转移。在WDT-UMP和FT-UMP手术标本中，常无浸润和淋巴结累犯，随访后无转移或复发[16-17]。WDT-UMP的生物学行为更倾向良性，复发、转移率低，生存率高[18]。Hofman等[16]回顾性分析15例FT-UMP，仅1例倾向低度恶性行为。Nikiforor等[5,11]对109例NIFTP进行随访，未发现转移或死亡，提示该肿瘤为惰性，术后无需预防性治疗，但需密切随访并定期检查。本组40例均行单纯甲状腺腺叶切除术，术后无其他治疗，随访21～74个月，随访的35例仅2例WDT-UMP出现淋巴结转移，其余预后良好，均未发现转移或复发。

综上所述，甲状腺交界性肿瘤是一类具有惰性生物学行为的肿瘤，该肿瘤具有特定的组织形态学特征、免疫表型及分子特征，在生物学行为及临床表现上较一致，均为惰性，预后良好，很少发生转移及复发。通过病理形态和辅助检查，可提高诊断准确性，以避免过度治疗，提高患者生存质量。