首发抑郁症患者静息态脑镜像同伦功能连接与认知功能的相关性研究

陈诚，王惠玲，王高华，蒋田仔，周媛，吴士豪，黄欢，邹寄林

随着神经影像学的发展，功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术已广泛运用于多种疾病神经影像学机制的研究中。有研究表明抑郁症是一种脑网络失连的疾病且强调大脑半球间功能结构环路的中断[1,2]。近年来，功能影像与神经心理学技术的有效结合运用使学者们对抑郁症认知功能损害有了进一步的认识，研究者不仅探讨抑郁症患者认知功能损害特点，更多地关注其神经影像学发病机制[3]。然而，目前有关抑郁症静息态大脑半球间皮质功能连接与认知功能的相关研究较少，且由于样本多样化、研究方法及服药等因素限制，抑郁症患者大脑半球皮质与抑郁症认知功能的交互选择机制目前尚不清楚。镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）是衡量体素与其对侧半球对应体素间功能连接强度的重要指标，该指标能评估两侧半球间体素信号活动的同步性，反映半球间功能协同程度[4,5]。本研究拟对首发未服药的抑郁症患者进行急性期静息态fMRI 扫描，同时进行认知功能测评，首次采用静息态脑VMHC 的方法探讨首发抑郁症患者静息态大脑半球间皮质功能连接与认知功能水平的关系，为探索抑郁症认知功能损害病因、机制提供神经影像学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年3月至2019年4月武汉大学人民医院精神卫生中心就诊的首发抑郁症患者30 例为抑郁症组，男13 例，女17 例；年龄（26.57±5.12）岁；受教育（14.70±2.45）年；HAMD 评分（22.33±2.22）分；蒙哥马利抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）评分（28.41±2.56）分。纳入标准：符合美国精神疾病诊断与统计手册第五版（DSM-Ⅴ）抑郁症的诊断标准；年龄18～45岁，性别不限；汉密尔顿抑郁量表评分（Hamilton Depression Scale-17，HAMD-17）≥17分；无抑郁发作、躁狂发作及轻躁狂、恶劣心境和环性心境障碍的既往史，无精神疾病家族史；均为首次发病，从未接受过任何抗抑郁药物治疗；受教育程度≥9年，汉族，右利手；视力或矫正视力正常，无色盲或色弱。排除标准：精神发育迟滞、电休克治疗史、成瘾物质滥用、器质性精神障碍及伴其他严重躯体疾病。另招募2015年3月至2019年4月武汉市的健康成年人30 例为正常对照组，男13 例，女17 例；年龄（26.73±5.54）岁；受教育（14.10±1.94）年。纳入标准：年龄18～45 岁，性别不限；无精神病史及精神病家族史；HAMD-17 及汉密尔顿焦虑量表评分均小于7 分；汉族，右利手；初中及以上文化程度；性别、年龄及受教育程度与抑郁症组相匹配；视力或矫正视力正常，无色盲或色弱。排除标准：精神发育迟滞、电休克治疗史、成瘾物质滥用者、器质性精神障碍患者及伴其他严重躯体疾病者。2组性别、年龄、受教育年限比较差异无统计学意义（P＞0.05）。所有受试者自愿参与本实验，排除MR扫描禁忌证。本研究得到武汉大学人民医院临床研究伦理委员会科研项目临床试验审批（批号WDRM2016-L003）；在进行MR 扫描前由患者本人或家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 量表评定 ①运用HAMD-17 项及MADRS 评估抑郁症组临床症状；②在进行认知功能评定前向受试者讲明，本研究对受试者无任何不利影响，消除受试者各种心理负担。在每个测评前用统一的指导语向受试者解释测评规则，并作相应示范。然后依次进行数字符号测试（digit symbol test，DST）、数字广度测试（digital span test，DSPT，顺背和倒背）、语义流畅性测试（verbal fluency test，VFT），并将测试评分按照手册规定的程序标准换算成量表得分。

1.2.2 fMRI 扫描 所有受试者均在武汉大学人民医院放射科完成MR扫描。使用GE HDXT3.0T MR成像系统，安装头部固定器以减少受试者的头部运动，扫描时不用任何认知任务，受试者闭上双眼，保持安静仰卧位。首先进行T1定位像扫描，采用平面回波成像（echo-planar imaging，EPI）序列在T1像相同平面采集静息状态功能像，扫描参数：2 000/30 ms（TR/TE），90°翻转角，32 层，视野22 cm×22 cm，矩阵64×64，层厚4 mm，层间距=0.6 mm，包含240 个时间点，共7 680 个容积，扫描时间490 s（前10 s为预扫描）。高分辨率T1扫描参数：780/60 ms（TR/TE），视野22 cm×22 cm，7°翻转角，矩阵256×256，层厚=1 mm，层间距=1 mm；共采集188层。

1.2.3 数据预处理 基于MATLAB平台，运用DPARSF系统（基于SPM8及REST1.8软件）（http://www.restfmri.net;http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm;REST1.8）[6]对所有图像数据进行预处理。首先，弃除最初前5 个信号不稳定的时间点，其余235 个时间点的数据纳入研究分析，预处理过程包括头动校正、空间标准化，根据头动校正曲线，将头动平移＞3 mm 和旋转＞3°的数据剔除，所有受试者头动均符合标准。并将静息态功能图像重新与T1图像进行配准。使用DARTEL 的MNI 模板将解剖图像归一化，生成的文件图像用于功能图像的标准化（体素大小：3×3×3 mm3），6 mm 全宽半高高斯平滑、滤波（频率0.01～0.08 Hz）。

1.2.4 VMHC计算 预处理后的数据首先计算大脑半球每一对左右位置对称体素之间血氧依赖水平（blood oxygenlevel dependent，BOLD）信号的Pearson 相关系数，通过Fisher r to z 变换将此相关系数r 转为z 矩阵，从而得到VMHC 脑图。用SPM8 软件对标准化后VMHC图分别进行组间双样本t检验[7]。同时，本研究将每个受试者的头动参数均值、受教育年限等作为协变量，以排除其对结果的干扰[8]。设置阈限水平为P＜0.01（AlphaSim 校正），并分别将每组受试者的差异的脑区VMHC图像转换成Z值用于后续统计分析。

1.3 统计学处理

应用SPSS17.0 软件对认知测试评分进行独立样本t检验；将抑郁症患者异常脑区VMHC 值与认知功能测试评分进行偏相关分析（控制变量为抑郁症患者的抑郁症状评分：HAMD-17 项及MADRS 评分），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组静息态VMHC比较分析

与正常对照组比较，抑郁症组双侧颞上回及双侧额中回VMHC值升高（P＜0.01，AlphaSim校正，体素个数＞55），见表1、图1。

表1 2组VMHC值存在异常的脑区

图1 与正常对照组比较，双侧颞上回及双侧额中回VMHC值升高（P＜0.01，AlphaSim校正，体素个数＞55）

2.2 2组认知测试结果比较

与正常对照组比较，抑郁症组的DST、DSPT 及VFT成绩明显下降（P＜0.05），见表2。

2.3 抑郁症组认知功能测评与异常脑区VMHC 值的相关性分析

抑郁症患者双侧颞上回VMHC 值与DST 评分呈正相关（r=0.45，P=0.002）；双侧额上回VMHC 值与DSPT及VFT评分呈正相关（r=0.32，P=0.01；r=0.34，P=0.02）。

表2 2组认知功能测评结果比较（分，±s）

表2 2组认知功能测评结果比较（分，±s）

组别正常对照组抑郁症组t值P值例数30 30 DST 70.47±10.12 62.37±10.30－3.07 0.003 DSPT顺背9.27±1.12 8.20±0.76－4.34＜0.001组别正常对照组抑郁症组t值P值DSPT倒背5.73±1.56 5.30±1.15－1.23 0.224 VFT 22.57±4.45 19.50±2.57－3.07 0.002

3 讨论

抑郁症是精神疾病中最为常见的疾病之一，临床研究证实抑郁症存在一系列情感和认知功能的损害，然而抑郁症的病因及发病机制尚不明确[9]。本研究运用VMHC 分析方法及神经心理学量表研究首发抑郁症患者大脑半球间静息态功能连接及认知功能损害的特点及其相关性，结果发现首发抑郁症患者双侧颞上回及双侧额中回VMHC明显下降，认知功能测试评分明显减少，且两者呈明显正相关。

双侧颞上回及额中回是默认网络（default mode network，DMN）区域的重要组成部分，与静息态下大脑对内外环境的监测，情景记忆及持续的认知，情感活动有关[10,11]。既往神经影像学研究显示抑郁症患者存在两侧大脑半球功能结构环路异常[12]。非临床抑郁患者存在脑区之间镜像连接增加。另有研究表明在抑郁症患者默认网络中内侧眶额回、海马旁回、梭状回和枕叶区镜像VMHC减低，可能与抑郁症发展时期的不同以及治疗与否等因素有关[13]，但研究结论不尽一致。

颞叶主要负责调控记忆、感觉、情感等高级精神活动，其中颞上回与听觉记忆和认知相关。既往研究提示颞叶结构与抑郁症的负性症状，如负性自动思维、负性情绪沉浸、快感缺失等有密切联系[14,16]。抑郁症患者的颞上回结构出现异常。抑郁患者颞中回代谢程度与抑郁症状呈负相关、颞叶与背外侧前额皮质功能连接减弱等[17,18]。此外，还有研究发现颞叶与内心情绪状态的表征十分一致[19,20]。总之，颞叶的结构和功能损害可能是情绪障碍和认知功能损害的病理基础之一。与既往研究一致，本研究发现首发抑郁症患者双侧颞上回VMHC明显降低，且与认知功能评分呈明显正相关，推测抑郁症患者双侧颞上回镜像功能连接减弱可能都导致听觉记忆、感觉、情感等高级精神活动调控异常，从而出现认知功能的损害。

额叶是参与社会信息处理和奖赏的重要脑区，与情绪反应、抑制控制等密切相关[21]。额上回及额中回主要接受感觉皮质具体的信号，与额叶运动前区、动眼区以及顶叶外侧皮质紧密连接，因此它主要负责认知、执行功能，包括维持操作工作记忆的内容、有目的的行为、抽象思维及注意控制等[22,23]。Opel 等[24]研究显示，抑郁症患者的额叶及眶额皮质体积减少，提示额叶及眶额皮质可能与抑郁症的发病机制相关。本研究结果显示抑郁症组双侧额中回VMHC值下降，同样支持这一结论。左右大脑半球额中回VMHC 减弱可能引起接受感知功能异常从而导致情感及认知的处理错误，这可能与抑郁症患者抑郁情绪及认知功能受损密切相关。另有静息态功能影像研究表明双侧前额叶功能异常可能是抑郁症认知功能损害的脑功能病理基础[25]。本研究结果显示抑郁症患者认知测试评分与双侧额中回VMHC 值呈正相关，与既往研究结论相一致。当抑郁症患者双侧额中回功能连接异常时，该脑区会出现血氧水平依赖效应及神经元的功能连接发生改变，从而导致维持操作工作记忆的内容、有目的的行为、抽象思维及注意控制等一系列认知功能的损害。

本研究还存在一些不足之处：样本量相对较小，需进一步扩大样本量进行探究；未考虑抑郁症患者的不同亚型，下一步研究需要在进一步扩大样本量的同时将抑郁症分为不同亚型（如精神病性抑郁、躯体症状突出的抑郁、焦虑性抑郁等）；人脑并非完全结构上对称，应考虑到大脑功能的偏侧优势及大脑功能组织的个体差异。尽管本研究试图通过使用对称的模板和平滑的功能数据解决该问题，但方法对称性的影响不可能完全消除。总之，本研究首次采用VMHC研究首发抑郁症患者静息状态下双侧大脑半球的镜像功能连接及其与认知功能损害的关系，结果提示首发抑郁症患者双侧额中回及双侧颞上回静息态脑VMHC明显下降且与患者认知功能损害密切相关，为探索抑郁症认知功能损害的病理机制提供可能的神经影像依据及新的视角。